一、尼莫地平胶丸的人体药代动力学及相对生物利用度研究（论文文献综述）
高强[1]（2021）在《星蒌承气汤治疗急性缺血性卒中痰热腑实证机制研究》文中进行了进一步梳理急性缺血性脑卒中（Acute Ischemic Stroke,AIS）,即急性脑梗死,中医称缺血性中风,是脑组织因局部的血流循环障碍缺血、缺氧而发生的软化、坏死。目前溶栓是治疗缺血性卒中急性期最快、最有效的方法,但由于适应证严格、时间窗短、出血和再灌注损伤风险高,其临床效果受到限制。基础与临床研究证实,中医药治疗中风独具优势。中医认为痰热腑实证是缺血性中风急性期最为常见的证型,而化痰通腑法代表方星蒌承气汤是治疗中风急性期痰热腑实证的代表性方剂。星蒌承气汤“脑病治肠”、“上病治下”的中医理论与现代医学提出的“菌-肠-脑轴”具有异曲同工之妙。诸多临床试验及系统性综述已证实星蒌承气汤治疗缺血性卒中的确切临床疗效与神经保护作用,但是其效应机制研究尚且不足。因此本文基于网络药理学及肠道微生态理论,深入探讨缺血性中风的肠道微生态机制及化痰通腑法代表方星蒌承气汤治疗中风痰热腑实证的效应机理。目的:基于中医“上病治下”理论与现代医学“菌-肠-脑轴”理论,（1）通过中药网络药理学与分子对接技术全面探讨星蒌承气汤治疗缺血性卒中的多组分、多靶点、多通路机制;（2）明确具有“化痰通腑”作用的星蒌承气汤对急性缺血性中风痰热腑实证小鼠模型的神经保护作用,并验证网络药理学研究的关键靶点与通路;（3）探讨星蒌承气汤对急性缺血性中风痰热腑实证小鼠模型肠道菌群的影响,探讨其治疗中风痰热腑实证“通腑”与“通便”差异的肠道微生态机制;（4）观察星蒌承气汤对伪无菌小鼠急性缺血性中风模型菌-肠-脑轴的影响,验证星蒌承气汤通过直接影响肠道菌群而改善脑卒中预后的假说。方法:（1）借助TCMSP、BATMAN-TCM、ETCM及TCMID等数据库收集星蒌承气汤活性成分及作用靶点,并应用STITCH等对未找到靶点的化合物进行靶点预测。通过6个数据库挖掘缺血性卒中的靶点。通过GO和KEGG富集对交集靶点进行高级功能分析,并用cytoscape3.6.0构建PPI、化合物-靶点及药物-靶点-通路网络。最后进行分子对接验证。（2）雄性C57BL/6小鼠随机分为:假手术（Sham）组、模型（MCAO）组、星蒌承气汤（XCD）组、尼莫地平（Nim）组及舒泰清（PGE）组,通过制备高脂低纤维饮食复合线栓法的小鼠急性缺血性中风痰热腑实证模型,采用神经功能评分、除胶实验、TTC和TUNNEL染色,综合评价星蒌承气汤的神经保护作用,并运用ELISA、W estern blot等技术验证网药关键靶点与通路;（3）雄性C57BL/6小鼠随机分为:Sham组、MCAO组、XCD组、Nim组与PG E组,通过制备高脂低纤维饮食复合线栓法的小鼠急性缺血性中风痰热腑实证模型,采用高通量16srDNA基因测序、代谢组学技术、免疫组化、免疫荧光、ELISA及流式多因子技术分别对肠道菌群、短链脂肪酸（SCFAs）及其受体GPR43、神经-内分泌-免疫途径相关指标（NE及TH、血清MTL、脑IBA-1及GFAP、血清炎症因子）进行分析;（4）雄性C57BL/6小鼠在术前14天服用多种抗生素剔除肠道菌群后,随机分为:伪无菌假手术（ABX-Sham）组、伪无菌模型（ABX-MCAO）组以及伪无菌中药（ABX-XCD）组,通过神经功能评分、除胶实验、TTC染色以及高通量16srDNA基因测序、代谢组学技术、免疫组化、免疫荧光、ELISA及流式多因子技术,观察中药对伪无菌小鼠菌-肠-脑轴相关指标的影响。结果:（1）网络药理学及分子对接结果表明,星蒌承气汤包含51个活性成分及44个治疗缺血性卒中的交集靶点。高级功能分析显示星蒌承气汤抗缺血性卒中的机制与脂多糖介导的信号通路、凋亡过程的调控、炎症反应、内皮屏障的建立以及对脂肪酸的反应有关。星蒌承气汤发挥作用的有10条关键KEGG信号通路。PPI网络分析得到AKT 1,PTGS2,TNF,TP53,CASP3,IL1B等关键靶点。分子对接验证了星蒌承气汤活性成分与关键靶点具有良好的对接能力。（2）星蒌承气汤神经保护作用及对网络药理学关键靶点及通路的影响:①神经功能评分:与MCAO组相比,XCD组及Nim组术后48h及72h Longa评分降低（P<0.05）,PGE组未见变化（P>0.05）。②除胶实验:XCD组和Nim组术后48和72h的接触和去除胶带时间缩短（P<0.05）,PGE组未见变化（P>0.05）。③TTC染色:XCD组梗死面积下降（P<0.05）,Nim组及PGE组未见变化。④TUNNEL:MCAO组梗死区细胞凋亡明显增加,XCD组和Nim组TUNEL阳性染色减少（P<0.05）。⑤网络药理学验证:XCD组及Nim组TNF-α含量具有下降趋势（P>0.05）;XCD组p-AKT、PI3K及NF-κB蛋白表达具有升高趋势。AKT蛋白表达组间未见明显变化（P>0.05）。（3）星蒌承气汤对中风急性期痰热腑实证小鼠菌-肠-脑轴影响:①肠道菌群:与MCAO组相比,XCD组α多样性有升高趋势,Nim组及PGE组无显着变化。β多样性显示MCAO组与Sham组PCoA曲线有显着差异（P<0.05）。MCAO组拟杆与变形杆菌门显着增加,厚壁菌门显着减少;XCD组拟杆菌比例显着降低,疣微菌门显着增加,Nim组变形菌门显着增加,厚壁菌门进一步降低,PGE组菌群组成与MCAO相似,变形杆菌略降低。此外,XCD组Akkermansia比率增加,Nim组Klebsiella增加最为显着,而 PGE 组 Parabacteroides 和Escherichia/Shigella增加较为显着。②SCFAs 及GPR43:MCAO组的SCFAs含量显着降低（P<0.05）,XCD组丁酸含量增加（P<0.05）。XCD组及Nim组GPR43表达显着降低（P<0.05）。③自主神经途径:XCD组NE有下降趋势,PGE组NE有上升趋势（P>0.05）。MCAO组及PGE组TH蛋白表达上升（P<0.05）,XCD组及Nim组TH表达未见显着变化趋势（P>0.05）。④神经内分泌途径:MCAO组MTL显着升高（P<0.05）,PGE组有升高趋势（P>0.05）,XCD组及Nim组MTL显着下降（P<0.05）。⑤免疫途径:MCAO组星形胶质细胞增生、肥大,显着活化,小胶质细胞迅速从“静息态”转变为“激活态”,从梗死周边区域向病变部位募集,而XCD组星形胶质细胞及小胶质细胞活化较MCAO组降低。MCAO 组 TNF-α、IL-17A、IL-22 升高（P<0.05）,而 XCD 和 Nim 组的 IL-10显着升高（P<0.05）,TNF-α、IL-17A 和 IL-22 降低。（4）星蒌承气汤对中风急性期痰热腑实证伪无菌小鼠菌-肠-脑轴影响:①神经保护作用:与ABX-MCAO组相比,ABX-XCD组在Longa评分、除胶实验及TTC染色等方面未见显着变化（P>0.05）。②肠道菌群:ABX-MCAO和ABX-XCD组的α多样性低于ABX-Sham,PCoA分析显示ABX-XCD组肠道菌群的β多样性和组成与AB X-MCAO组相似。相对丰度结果显示,在ABX组中,小鼠的微生物区系均以变形杆菌为特征,这与正常小鼠有显着差异。LEfSe分析显示MCAO组富集了更多的病原体或机会性病原体,包括Bacteroidetes,EscherichiaShigella与Helicobacter,而 XCD富集了Verrucomicrobia和Akkermansia等有益菌群。条件致病菌如Streptococcus,Lact ococcus,Morganella,Klebsiella,Proteobacteria,Enterobacteriaceae 等在 ABX-XCD组富集显着增多。PGE组富集菌群主要有oSelenomonadales、cNegativicutes、gRomboutsia及fPeptostreptococcaceae。③SCFAs 及 GPR43:ABX-XCD 的丙酸显着下降（P<0.05）。ABX-MCAO 组 GPR43 表达显着上调（P<0.05）,ABX-XCD 组 G PR43表达显着降低（P<0.05）。④自主神经途径:ABX-XCD组NE含量未见显着变化（P>0.05）,TH蛋白表达未见显着变化（P>0.05）。⑤神经内分泌途径:ABX-MCAO组MTL升高趋势（P>0.05）,ABX-XCD组MTL未见显着变化（P>0.05）。⑥免疫途径:ABX-XCD组IL-22显着升高（P<0.05）,IL-17A有降低趋势（P>0.05）,余未见显着变化趋势（P>0.05）。ABX-MCAO组星形胶质细胞表达显着升高,小胶质细胞显着活化,ABX-XCD组星形胶质细胞及小胶质细胞活化较ABX-MCAO组有降低趋势。结论:星蒌承气汤对急性缺血性中风痰热腑实证小鼠具有一定神经保护作用,其效应机制具有多成分、多靶点、多通路特点。其对伪无菌小鼠中风模型则未发现确切的脑保护效应,说明其脑保护的部分机制是通过改善肠道微生态实现的。其具体机制包括提高肠道短链脂肪酸,尤其是丁酸含量,增强肠道短链脂肪酸受体GPR43表达,增加血液IL10、减少TNF-α等炎性因子及MTL水平,最终减少梗死区域胶质细胞活化和神经细胞凋亡,从而达到中风脑保护的作用。本研究成果对中风病的临床治疗具有重要的指导意义——对于中风后便秘患者,仅仅“通便”治疗是不够的,需要结合患者的证候特点进行中医药“化痰通腑”治疗,才能取得好的临床效果。
刘俊丽[2]（2021）在《新型Pyxinol衍生物的合成、生物活性及药代动力学研究》文中进行了进一步梳理为改善先导化合物pyxinol的药代动力学性质,进一步增强其药理活性,本论文在综述pyxinol和其衍生物、以及抗心肌缺血药物研究进展基础上,综合运用药物合成、生物活性筛选以及药代动力学等多项技术,高效制备了系列新pyxinol脂肪酸酯衍生物、系统筛选了抗心肌缺血和抗心衰生物活性、早期评价了药代动力学参数,成功筛选出一个具有良好心脏保护作用的创新候选化合物。论文所取得的主要创新性成果如下:（一）新型pyxinol脂肪酸酯衍生物的合成为避免所合成的衍生物脂溶性过强,论文采用28个碳的饱和脂肪酸,与pyxinol的C3/C12/C25-OH进行酯化,设计并合成了系列衍生物。通过理化性质分析、核磁共振及高分辨率质谱鉴定了32个衍生物的结构,包括:C-3位单酯化产物7个、C-12位单酯化产物7个、C-3,12位双酯化产物5个、C-12,25位双酯化产物6个、C-3,12,25位三酯化产物7个。除化合物1,7外,其余30个衍生物均为首次合成的新化合物。（二）Pyxinol脂肪酸酯衍生物心脏保护作用及机制研究基于文献报道的先导化合物pyxinol具有良好的心脏保护作用,论文对所合成的pyxinol脂肪酸酯衍生物继续开展了心脏保护作用的评价及作用机制的探讨,主要包括抗心肌缺血和抗心衰两个方面的研究。1、对H2O2诱导的H9c2心肌细胞损伤的影响以H2O2刺激H9c2心肌细胞,建立体外心肌细胞损伤模型,采用CCK-8法测定32个脂肪酸酯衍生物对损伤细胞活力的影响。结果表明,pyxinol及其衍生物对H9c2细胞损伤呈现不同程度的保护作用,活性强弱依次为C-3位单酯化产物>C-3,12,25位三酯化产物>C-3,12位双酯化产物>pyxinol>C-12位单酯化产物>C-12,25位双酯化产物,推断C-3位酯键对活性贡献最大,为主要活性基团。所有衍生物中,化合物5（3-己酰-pyxinol）对H9c2细胞损伤的保护作用最强,且呈剂量依赖性,可能是通过提高细胞内SOD活性、减少MDA生成、抑制脂质过氧化反应进而减轻细胞损伤程度来发挥心肌细胞保护作用。2、化合物5对心肌缺血模型大鼠的干预作用采用左前降支冠状动脉结扎法建立大鼠急性心肌缺血模型,灌胃给予化合物5（5、10、20 mg/kg）。以心脏收缩力、心肌梗死面积、LDH、AST、CK、c Tn T、MDA及SOD为评价指标,考察治疗性给予化合物5的作用。结果表明,与模型组比较,化合物5可呈剂量依赖性地减少左心室容积（LVVs）和心肌梗死面积、增加射血分数（EF）、提高心脏收缩力;同时也明显降低LDH、CK、AST、c Tn T和MDA水平,提高SOD活性。与阳性对照药美托洛尔呈类似作用,说明化合物5对心肌缺血大鼠的心脏具有良好的保护作用。3、Pyxinol脂肪酸酯衍生物对ACE酶的抑制作用ACE在心衰中起重要作用,是充血性心力衰竭的病因。论文采用比色法,以赖诺普利为阳性对照药,测定了32个脂肪酸酯衍生物对ACE酶的体外抑制作用。其中化合物5和化合物9（3,12,25-三丙酰-pyxinol）显示出与赖诺普利（抑制率89.17%）相似的活性,抑制率分别为90.31%和87.02%,优于先导化合物pyxinol（57.23%）。化合物5、9和赖诺普利的IC50值分别为105 n M、114 n M和81 n M。研究证明化合物5、9在体外显示出良好的ACE酶抑制活性。分子对接结果表明,化合物5和9可选择性抑制ACE酶的C结构域。4、化合物5和9对心衰斑马鱼模型的干预作用斑马鱼是研究心力衰竭的理想模式动物之一。论文选择受精后48 h的野生型AB系斑马鱼,分别给予化合物5和9（0.5,1,10μg/m L）预处理4 h,加入维拉帕米建立心力衰竭模型,以心率、心脏输出、射血分数、缩短分数、心脏扩大以及静脉充血为指标,评估斑马鱼的心脏功能。结果表明,浓度为1μg/m L的化合物5和9均可减少心脏扩张和静脉充血、增加心输出量、心率、射血分数和缩短分数。其中化合物5生物活性强于化合物9,并显示出与依那普利相似强度的活性。5、化合物5抗心衰的代谢组学研究采用基于UPLC-Q/TOF-MS代谢组学技术,对化合物5干预心衰斑马鱼进行分析。结果表明,与正常斑马鱼比较,心衰斑马鱼中多种内源性代谢物含量发生明显改变,经化合物5干预,胆碱、丙酮酸、花生四烯酸等25种内源性代谢物的水平可显着回调,推断化合物5通过干预花生四烯酸代谢、甘油磷脂代谢、亚油酸代谢、鞘脂代谢、叶酸生物合成代谢、丙酮酸代谢、苯丙氨酸代谢和嘌呤代谢等8条代谢途径发挥抗心衰作用。首次发现叶酸生物合成代谢途径与心衰有关。（三）灌胃给予化合物5的大鼠药代动力学研究1、灌胃给予化合物5的“血药浓度-时间曲线”研究首次建立了HPLC-ELSD分析大鼠血浆中化合物5的定量方法,并测定了灌胃给予化合物5（20.0、40.0、80.0 mg/kg）的大鼠血药浓度-时间曲线,获得药动学参数。结果表明,化合物5体内动力学属线性过程,且在大鼠体内的药代动力学行为不存在性别差异。与文献报道的先导化合物pyxinol比较,化合物5在体内消除缓慢、消除时间明显延长、循环时间较长。首次对主要代谢产物pyxinol血药浓度进行了定量分析。结果表明,在化合物5达峰前,血浆中主要含有原型药物;在达峰至20 h的消除相期间,血浆中同时含有原型药物和其代谢产物;给药20 h至40 h期间,血浆中则主要含有代谢产物pyxinol。2、灌胃给予化合物5的生物利用度研究首次研究了静脉注射化合物5（10.0 mg/kg）的大鼠血药浓度-时间曲线,获得了T1/2、AUC、CL、Vd等基本参数。并以静脉给药AUC（0-t）为参比,计算出灌胃给予化合物5的绝对生物利用度为41.36%,与文献报道的先导化合物pyxinol的绝对生物利用度（43%）相似。3、化合物5的脂水分配系数测定化合物的亲脂性对整个药代动力学过程都有影响,尤其影响口服药物在机体的吸收。论文模拟胃肠道不同部位,采用摇瓶法使化合物5在p H 2.0、p H 5.8和p H 7.4等条件下于水-正辛醇缓冲溶液中达分配平衡,继而采用HPLC-ELSD技术测定两相中化合物5的浓度,获得了化合物5的脂水分配系数Log P为4.18,小于先导化合物pyxinol的Log P值（3.76）,说明结构中引入脂肪酰基团,可增加脂溶性。4、灌胃给予化合物5的生物转化研究应用UPLC-Q/TOF-MS技术结合UNIFI代谢物分析平台,首次对灌胃给予化合物5（80.0 mg/kg）的大鼠血浆、尿、粪及胆汁中主要代谢产物进行快速分析和鉴定。共鉴定了21个代谢物,包括I相代谢物6个和II相代谢物15个。I相代谢反应包括脱水、脱氢、加水、氧化、去己酰基、去己酰氧基等,II相代谢反应包括甲基化、乙酰化、磷酸化、硫酸化、半胱氨酸结合、甘氨酸结合、谷胱甘肽结合和葡萄糖醛酸化等。综上所述,本论文丰富了pyxinol的结构修饰,也筛选出一个活性良好、生物利用度较高的创新候选药物——化合物5（3-己酰-pyxinol）。该化合物具有良好的抗心肌缺血和抗心衰活性,体内消除缓慢、生物利用度较高。论文为其进一步研究与开发提供了理论基础和科学数据。
高子昭[3]（2021）在《高原低氧对硝苯地平药动学及血压变化的相关性研究》文中认为目的高血压是最常见的慢性疾病,可诱发许多并发症,严重威胁患者的生命健康。硝苯地平是治疗高血压的一线用药,也是临床联合用药的基础。我国高原地区占地面积大,具有低气压、低氧、低温、高海拔、高辐射等特点,导致机体产生一系列的变化。高原低氧环境是影响药代动力学参数的重要因素之一,药代动力学参数是指导临床用药剂量及间隔的重要理论依据。目前有关高原环境下硝苯地平人体药代动力学参数的基础研究尚未报道,这使得高原环境下硝苯地平用药缺乏一定的人体理论,剂量的确定也无相关依据。因此,本课题研究目的为考察高原低氧环境对硝苯地平药代动力学参数的影响;高原低氧环境下硝苯地平药代参数的改变是否会对其疗效产生影响;为硝苯地平的药动学和药效学研究提供参考,提高高原人群用药的安全性,并为高原合理用药的开展提供方向。方法高血压患者试验研究伦理方案:制定了硝苯地平试验的研究方案包括:研究对象、纳入方案、设计记录报告、试验研究内容、血样的采集与处理。经科研伦理审批后,收集平原与高原患者的相关信息及血样。建立血浆中硝苯地平血药浓度的测定方法:应用UFLC-MS/MS分析法,采用乙腈溶剂沉淀血浆中的蛋白、硝苯地平为标准品、尼莫地平为内标、健康者血浆为溶剂,建立浓度测定方法,并对该方法进行验证,符合《中国药典》中“生物样品定量分析方法验证指导原则”的规定后,测定平原与高原高血压患者血浆中硝苯地平药物浓度值。高原低氧下硝苯地平的药动学研究:以高原与平原患者的硝苯地平血药浓度数值为基础,采用群体药代动力学NONMEM法,建立基础模型,并对基础模型进行验证,引入协变量（如:体重、年龄、BMI、肝肾功、环境等变量）,选择最优的群体药动学模型,并对该模型进行验证,根据最终的模型估算平原与高原组硝苯地平的药代动力学参数,以考察相同剂量下,高原低氧环境对硝苯地平代动力学参数的影响。高原低氧下硝苯地平降压疗效的评价:将血压和心率作为药效评价的主要指标,根据我国指南和降压药临床研究指导原则:将记录的平原与高原组血压及心率值,按照疗效标准等级:显效、有效、无效进行评价。将平原与高原组的总有效率进行统计学分析,评价高原低氧环境对硝苯地平降压疗效的影响。结果建立血浆中硝苯地平血药浓度的测定方法:结果该方法的线性方程为:y=0.00297x-0.00296,r2=0.9995,表明该方法线性关系良好,并且,精密度在9%以内、准确度在90%以上、回收率的RSD值小于5%、稳定性的三种方案RSD均在5%以内,表明该测定方法可靠、灵敏、精确、稳定。共测定有效血药浓度206份,其中平原组为53名高血压患者血药浓度106份;高原50名高血压患者血药浓度100份。高原低氧下硝苯地平的药动学研究:建立硝苯地平控释片在高原高血压患者中的Pop PK模型,协变量环境因素为影响药代动力学参数的主要原因。相比平原组,CL、Ke、T1/2、AUC、Cmax均发生了显着的变化,其中CL、Ke分别上升了34.84%、28.57%,表明高原低氧环境下硝苯地平在患者体内的排泄加快;T1/2、AUC、Cmax分别下降了16.40%、19.56%、17.81%,高原高血压患者体内的硝苯地平生物利用度低,代谢加快。其余各项药代动力学参数未发生明显的改变。高原低氧下硝苯地平降压疗效的评价:血压:平原组:显效29例,有效11例,无效13例,总有效率为75.47%;高原组:显效13例,有效9例,无效28例,总有效率44.00%。心率:平原组:显效28例,有效10例,无效15例,总有效率71.69%;高原组:显效10例,有效14例,无效26例,总有效率48.00%。相比于平原组,高原组血压及心率指标的总有效率分别下降31.47%、23.69%,具有统计学差异,表明使用与平原同剂量的硝苯地平,未有效的控制短期内血压并伴随着心率的加快。结论高原低氧环境下人体硝苯地平的药代动力学参数发生变化,参数的变化也导致降压效果的改变。药代动力学参数中,高原组的T1/2明显缩短,给药的间隔及剂量不能等同于平原;生物利用度降低,提示患者体内的药物浓度降低,达不到目标疗效;从药效指标考虑无效性的治疗,不仅未有效的控制血压并增加了疾病对器官的损伤,而且造成了医疗资源的浪费。因此,本课题研究表明,高原硝苯地平的用药剂量不能沿用平原的剂量,建议增加剂量或给药频次,从而增加体内的药物浓度,达到有效降压的治疗目标。
张勤秀[4]（2019）在《利用热熔挤出技术制备尼莫地平固体分散体及其片剂的研究》文中指出在现代药剂学研究中,难溶性药物的体外溶出度及体内生物利用度一直备受关注。将药物由晶体态转化为无定型态是提高难溶性药物溶解度的有效方法之一,但控制药物溶出后的结晶析出又是重中之重。本文利用热熔挤出技术,以尼莫地平（NM）为原料药,以醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）为载体,制备出固体分散体及其片剂,不仅提高了其体外溶解度,还抑制溶出后结晶析出,从而提高其生物利用度。本研究通过结晶抑制实验,筛选出具有较强抑制结晶作用的HPMCAS辅料。通过处方及工艺研究,利用热熔挤出技术制备出最佳固体分散体。确定挤出物处方为NM-HPMCAS（3:7）,在温度为110℃,转速为70 rpm/min条件下挤出,然后粉碎使得粉末通过200目筛整粒。差示扫描量热（DSC）及X-射线单晶衍射（PXRD）结果表明尼莫地平以无定型状态存在。热台显微镜（HSM）及扫描电镜（SEM）观察发现固体分散体中药物晶体结构消失。傅里叶红外转换光谱（FT-IR）表明药物与辅料间的相互作用力以氢键为主。本研究分别以挤出物为原料制备了尼莫地平普通片及缓释片。其中,尼莫地平普通片在pH 6.8溶出介质中的结果显示其具有较高的溶出度且在2小时内无结晶析出现象。尼莫地平缓释片的能够平稳缓慢释放,其释药机理接近一级释放方程。稳定性实验结果表明粉末与片剂稳定性良好,放置过程中无药物结晶析出现象。本文通过大鼠药动实验建立了尼莫地平普通片体内相对生物利用度的研究。结果尼莫地平自制片与参比制剂尼膜同的Tmax分别为0.5±0.085 h、0.5±0.109 h;AUC（0-∞）分别为8473.5±266.58 ng-hr/mL、7144.2±286.74 ng-hr/mL,Cmax分别为570.6±11.55ng/mL、500.5±16.33 ng/mL,表明自制片的吸收行为与尼膜同一致,AUC值相当,且自制片的Cmax比尼膜同较高。相对生物利用度结果表明自制片与尼膜同的治疗效果类似,因此,尽管尼莫地平普通片在pH 1.2溶出介质中的溶出度稍低,但在pH 6.8溶液中溶出度增强和优异的再结晶抑制行为有助于提高其相对生物利用度。
黄梦瑶[5]（2019）在《尼莫地平纳米级囊泡的制备及其脑靶向性研究》文中研究说明研究表明,非离子表面活性剂囊泡能够提高药物口服利用度和皮肤渗透率,囊泡载体包载栀子提取物灌胃给药后,大鼠脑内浓度提高12倍。囊泡载体包载化学药后是否能显着提高药物的脑靶向性,非离子表面活性剂囊泡提高药物靶向性是由于添加物特性还是载体结构,迄今为止尚没有相关的研究报导。本文首先用薄膜分散法制备尼莫地平囊泡,对制备尼莫地平囊泡的处方和工艺进行优化,通过载药量及包封率测定、扫描电镜（SEM）、透射电镜（TEM）、粒度及zeta电位检测等方法考察尼莫地平囊泡的特性。以尼莫地平纯药、尼莫地平与司盘60、胆固醇的简单混合物为参比,进行体外PC12细胞毒性测试和大鼠体内实验,考察新剂型是否能够提高药物的脑靶向性,非离子表面活性剂囊泡提高药物靶向性的原因,和添加物特性相关还是与载体结构有关。结果表明,当司盘-60、胆固醇和尼莫地平的质量比为10:2:1,超声功率为300W,超声时间为4h（其中5s开,5s关）,向药物体系中加入少量带电荷的十二烷基硫酸钠时,能得到稳定性高、类细胞结构的囊泡。其中,囊泡粒径为193.8nm,PDI为0.396,电位为-0.320m V,包封率为81.9%,载药量为6.4%。PC12细胞实验中,尼莫地平含药量为50μmol/L和100μmol/L时,尼莫地平囊泡亚组相较于简单混合物亚组,对细胞的毒性更低。动物实验中,以5mg/kg的药物剂量,将尼莫地平纯药、尼莫地平囊泡、简单混合物分别经250g大鼠给药。灌胃给药4h后,尼莫地平囊泡在脑部的药物浓度为11.9 ng/g,与尼莫地平纯药、简单混合物在脑部的药物浓度相比,分别是其1.53倍和1.37倍;4h后在大鼠脑组织中药物浓度与血浆AUC0-12 h的比值分别为0.020、0.028和0.022。尾静脉注射给药后,囊泡组在血浆中的Cmax为1539.53±329.54 ng/ml,与纯药组和简单混合物组在血浆中的Cmax相比,分别提高4.89倍和2.95倍;囊泡组在血浆中的AUC0-4 h为1437.96ng·h/ml,与纯药组和简单混合物组在血浆中的AUC0-4h相比,分别提高2.47倍和1.91倍;囊泡组在大鼠脑组织的AUC0-4 h与纯药组和简单混合物组在脑组织的AUC0-4 h相比,分别提高1.04倍和0.67倍。以上结果充分说明非离子表面活性剂囊泡由于其特定的结构和成分,能够有效促进尼莫地平向脑部递送,提高尼莫地平的脑靶向性,从而使尼莫地平更好的发挥疗效。
李芳[6]（2019）在《尼莫地平眼膏剂的制备及其经眼全身转运特性的研究》文中提出目的:以钙离子拮抗剂尼莫地平为模型药物,将其制备成眼膏剂,筛选出最佳处方,并对其进行质量评价;观察尼莫地平经不同途径给药后在大鼠体内的血药浓度变化和组织分布特征,以探讨药物经眼部给药实现全身转运的可行性;考察不同剂量的冰片对尼莫地平经眼部给药后入血入脑的影响规律,以期为药物跨眼部屏障全身转运的研究提供理论依据。方法:（1）采用熔融法分别制备不同基质和不同浓度的尼莫地平眼膏,以释放度为指标筛选最佳眼膏处方,并对其进行质量评价（包括pH、均匀度、稳定性、黏度、滞留时间等）。（2）采用随机数字表法,将135只SD大鼠随机分为静脉注射组（n=45）、眼部给药组（n=45）和灌胃组（n=45）,眼部和静脉给药的剂量均为5 mg/kg,灌胃剂量为10 mg/kg,采用高效液相色谱法测定大鼠血浆和组织样品中尼莫地平的浓度,计算主要药物动力学参数并进行比较。（3）以生理盐水为对照,考察单纯尼莫地平眼膏和含冰片的眼膏经单次和多次给药对兔眼的刺激性;大鼠分别经眼部给予尼莫地平眼膏（含冰片1.2%、2.4%、3.6%）,给药剂量为5 mg/kg,测定不同时间点血浆、脑组织中尼莫地平的浓度,计算主要药动学参数,并与单纯尼莫地平眼膏组（对照组）比较;腹腔注射亚硝酸钠致大鼠脑缺氧,观察尼莫地平眼膏经眼部给药对大鼠脑缺氧后存活时间的影响,并与眼部给予含不同剂量冰片的尼莫地平眼膏、生理盐水,灌胃给予尼莫地平溶液进行比较。结果:（1）最佳处方是凡士林:羊毛脂:液体石蜡=8:1:1,药物浓度是1.2%;PH在6.9左右,均匀度、稳定性良好,黏度适宜,滞留时间较生理盐水延长。（2）药物动力学结果显示,眼部给药组大鼠的Cmax为0.52μg/ml,tmax为5.0min,AUC0-t为21.14μg/ml·min,静脉给药组大鼠的Cmax为3.62μg/ml,AUC0-t为52.78μg/ml·min,灌胃给药组大鼠的Cmax为0.20μg/ml,tmax为5.0 min,AUC0-t为5.98μg/ml·min。组织分布显示,大鼠静脉给药后尼莫地平快速分配到各脏器组织中,分布范围广,在肺、肾、心脏中分布较多,随后药物浓度快速降低;灌胃给药后尼莫地平在肾和肺中分布较多,在脾、脑等组织中分布较少;经眼部给药后,尼莫地平在肺、脾、脑等组织中分布较多,肾脏中较少。等剂量的经眼部给药途径的尼莫地平在心、肝、脾、肺、肾、脑组织中峰浓度分别是灌胃途径的1.00、0.47、2.02、1.47、0.22、5.79倍,AUC值分别是灌胃途径的0.59、0.76、1.83、1.84、0.25、4.78倍。从药物动力学和组织分布结果可以看出,与灌胃途径相比尼莫地平可通过眼部黏膜更有效的吸收进入体循环,并转运至脑组织。（3）单纯尼莫地平眼膏和含冰片的尼莫地平眼膏单次给药和多次给药均对兔眼无刺激性;冰片对尼莫地平在大鼠体内药动学的影响:对照组、低、中、高剂量冰片组尼莫地平的Cmax分别为0.52、0.43、0.24、0.22μg/ml,tmax分别为5.00、4.00、5.67、8.33 min,AUC0-t分别为15.93、15.26、11.73、8.97μg/ml·min;冰片对尼莫地平在大鼠脑组织分布的影响:对照组、低、中、高剂量冰片组尼莫地平的Cmax分别为1.12、1.18、1.88、2.18μg/ml,tmax分别为15.00、11.67、6.67、2.00min,AUC0-t分别为49.88、50.05、79.59、84.11μg/ml·min;含低、中、高剂量冰片的尼莫地平眼膏经眼给药后的BTE分别为1.04、2.17、2.98。统计学结果显示,与低剂量冰片组和对照组相比,高剂量冰片对尼莫地平经眼部给药吸收入血的量显着降低（P<0.05）,吸收入脑的量显着增加（P<0.05）,而低剂量组和对照组、中剂量与高剂量无显着性差异（P>0.05）。冰片可以在一定程度上影响尼莫地平经眼部给药后在大鼠血浆和脑组织的分布,尼莫地平在脑组织中的tmax和Cmax呈现冰片剂量依赖性,冰片提高了尼莫地平在脑组织的吸收速度,增加了脑组织中尼莫地平的吸收量,同时还能降低血浆中尼莫地平的浓度;与生理盐水组比较,眼部给予5 mg/kg的尼莫地平眼膏均能非常显着延长大鼠亚硝酸钠中毒后的存活时间（P<0.01）。尼莫地平（10 mg/kg）口服给药组虽能延长大鼠中毒后的存活时间,但无显着性差异（P>0.05）。与单纯尼莫地平眼膏组相比,低剂量冰片组无显着性差异（P>0.05）,而中、高剂量组均能显着延长存活时间（P<0.01）。结论:与灌胃途径相比,尼莫地平通过眼部给药后可显着提高生物利用度,且对脑组织具有一定的靶向性,表明尼莫地平经眼部给药实现全身转运是可行的。冰片与尼莫地平合用发现,冰片可显着增加脑组织对尼莫地平摄入量,减少大鼠体内尼莫地平的血药浓度,降低其全身毒副反应,这对尼莫地平治疗缺血性脑疾病是有益的。
李瑶[7]（2017）在《两种晶型尼莫地平经大鼠灌胃和肺部给药后的药代动力学比较》文中认为已有研究表明,口服给药后多晶型药物的晶型差异会导致其药代动力学和生物利用度差异,当给药途径改变时此种差异会如何变化?针对此问题的研究对于优化多晶型药物的剂型设计和给药途径都具有一定指导意义。尼莫地平是一种多晶型药物,本文以两种晶型尼莫地平为模型药物,考察了大鼠口服与肺部给药后的药代动力学差异。本文采用重结晶法制备了H和L晶型尼莫地平粗粉（125150μm）;通过反溶剂重结晶法制备L晶型尼莫地平细粉（8.25±0.05μm）。考察了三种尼莫地平样品的晶型、溶出速率、稳定性等。在建立了HPLC法定量检测血浆中尼莫地平的基础上,分别对大鼠进行灌胃和肺部给药,以考察晶型差异对不同给药途径引起药代动力学差异的影响。体内研究结果表明,以40mg/kg的剂量对大鼠灌胃给药后,H晶型的Cmax为21.27ng/ml,L晶型的Cmax为30.65 ng/ml;H晶型的AUC0-24h为140.90 ng/mL·h,与L晶型AUC0-24h的336.14ng/mL·h之比为0.42;H晶型的Tmax为2.5h,L晶型的Tmax为5.0h。以15mg/kg的剂量对大鼠肺部给药后,H晶型的Cmax为26.23ng/ml,L晶型的Cmax为39.60 ng/ml;H晶型的AUC0-24h为261.77 ng/mL·h,L晶型AUC0-24h的280.63ng/m L·h之比为0.93;H晶型的Tmax为1.5h,L晶型的Tmax为1.33h。与口服给药相比,肺部给药虽然给药剂量减少,但是H晶型和L晶型尼莫地平的Cmax均有所增加,两者的达峰时间也不同程度的缩短;与此同时,H晶型尼莫地平肺部给药后的AUC0-24h是口服给药后AUC0-24h的1.85倍,而L晶型尼莫地平肺部给药后的AUC0-24h有所降低,仅为口服给药后AUC0-24h的0.83倍。当给药途径由口服改为肺部给药时,药物晶型差异造成的药代动力学差异有所降低。研究发现,药物粒径的降低会提高药物在体内的生物利用度。采用L晶型尼莫地平细粉对大鼠口服给药后,其Cmax是L晶型尼莫地平粗粉的2.45倍,AUC0-24h是粗粉的1.68倍;肺部给药后,L晶型尼莫地平细粉的Cmax是L晶型尼莫地平粗粉的5.53倍,AUC0-24h是粗粉的3.82倍。粒径的降低能够显着提高尼莫地平口服给药和肺部给药后的生物利用度,但是粒径的大小对肺部给药后的药物吸收影响更为显着。
刘文利[8]（2016）在《年龄和糖尿病因素对两种晶型尼莫地平大鼠灌胃后药代动力学的影响》文中研究说明已有的研究不仅表明多晶型药物的晶型差异会影响其口服后的药代动力学和生物利用度,而且还发现,某些生理因素和病理性因素还对非多晶型药物在机体内的吸收和消除产生较大的影响。那么,对非多晶型药物的体内吸收和生物利用度产生影响的这些因素,又会对多晶型药物的体内吸收和药代动力学产生什么样的影响?然而,迄今尚未看到有关此方面的文献报道。而这一问题的研究,对优化多晶型药物的剂型设计和临床合理用药又具有十分重要的意义。在建立了HPLC法定量检测血浆中尼莫地平的基础上,以H型和L型尼莫地平为模型药物,按照40mg/kg体重的剂量、采用干粉灌胃的方式,分别用2月龄和9月龄健康大鼠,考察了年龄因素对尼莫地平口服后药代动力学的影响;分别用2月龄和9月龄糖尿病大鼠,考察了疾病因素对尼莫地平口服后药代动力学的影响。结果表明:L型尼莫地平的AUC（0-24h）和Cmax值分别为343.68±47.15 ng·h/ml和41.93±6.34 ng/ml,均显着高于H型尼莫地平的AUC（0-24h）和Cmax值（140.91±19.47ng·h/ml和26.29±5.00 ng/ml）2.44倍和1.59倍,而L型尼莫地平的CL值（100.47±8.40 l/h/kg）显着低于H型尼莫地平的CL值（263.73±57.70 l/h/kg）2.62倍,表明以AUC（0-24h）为评价指标,L型尼莫地平的生物利用度比H型尼莫地平的生物利用度提高了约244%。2月龄健康大鼠体内H型和L型尼莫地平的Cmax值显着高于9月龄健康大鼠体内H型尼莫地平的Cmax值约1.73倍和1.28倍,2月龄健康大鼠体内H型和L型尼莫地平的AUC（0-24h）值显着高于9月龄健康大鼠体内H型尼莫地平的AUC（0-24h）值约1.55倍和1.23倍;而两组大鼠间H型和L型尼莫地平CL值均无显着差异。H型和L型尼莫地平在2月龄健康大鼠体内的生物利用度比其在9月龄健康大鼠体内的生物利用度提高了约155%和123%。与不同年龄段的健康大鼠相比,相应年龄段的糖尿病大鼠体内H型和L型尼莫地平的Cmax显着增加（1.223.40倍）,AUC（0-24h）显着增加（1.162.38倍）,而CL值显着降低。两种晶型在糖尿病大鼠体内的生物利用度比其在相应年龄的健康大鼠体内的生物利用度提高了约116%到238%。此外,由多晶型尼莫地平不同晶型差异引起的生物利用度的差异在不同年龄和不同身体条件下其变化是不平行的。
王肖肖[9]（2016）在《基于LC-MS/MS技术的丁酸氯维地平静脉注射乳剂临床前药代动力学研究》文中研究指明目的:丁酸氯维地平是治疗不宜口服或口服无效高血压及外科手术后急性血压升高的特效药。本研究以原研制剂为参比,研究受试丁酸氯维地平静脉注射乳剂在Beagle犬体内的药代动力学特征及SD大鼠各组织的分布情况,通过计算相关药代动力学参数,评价受试制剂与参比制剂是否具有生物等效性,为受试药物的申报及临床进一步研究提供基础。方法:本研究建立了简便、快捷、灵敏的LC-MS/MS方法,对生物样品中CPB（丁酸氯维地平,Clevidipine butyrate）及其代谢物H152/81进行同时测定。研究了单剂量静脉推注Cleviprex（丁酸氯维地平静脉注射乳剂,Cleviprex）受试与参比制剂5 mg/h、10 mg/h和15 mg/h三个剂量30 min后CPB在Beagle犬体内的药代动力学特征与相对生物利用度。同时研究了单剂量静脉推注Cleviprex受试与参比制剂各3.5 mg/h,20 min后CPB在SD大鼠心、肝、脾、肺、肾、脑的组织分布情况。根据测得的浓度数据,建立血药浓度-时间曲线,采用Non-compartment model计算药动学参数及相对生物利用度。应用生物利用度研究数据处理通用程序（BAPP 2.0）和t检验对药代动力学参数进行数据统计分析,以比较与评价动物体内试验药物与对照药物的药代动力学特性。结果:单剂量静脉推注Cleviprex受试制剂5 mg/h、10 mg/h、15 mg/h三个剂量30 min后Beagle犬体内CPB药时曲线的末端相消除半衰期（t1/2）、平均驻留时间（MRT）、峰浓度（Cmax）、峰时间（tmax）、AUC0?240min、AUC0?∞、全身清除率分（ClZ）、表观分布容积（VD）别为:28.47±5.37 min、36.91±5.43 min和57.44±14.52min,20.56±1.08 min、22.03±1.46 min和21.98±1.00 min,55.51±4.95 ng/m L、97.17±6.82 ng/m L和150.87±13.11 ng/m L,21.67±7.53 min、20.00±6.32 min和18.33±9.83 min,1637.62±133.68 ng?min/m L、2899.62±93.30 ng?min/m L和4499.07±300.88 ng?min/m L,1643.63±134.69 ng?min/m L、2909.00±93.53 ng?min/m L和4514.51±297.89 ng?min/m L,0.15±0.01L/min/Kg、0.17±0.01L/min/Kg和0.17±0.01L/min/Kg,3.14±0.29L/Kg、3.80±0.35L/Kg和3.67±0.34L/Kg。单剂量静脉推注Cleviprex参比制剂5 mg/h、10 mg/h、15 mg/h三个剂量30min后体内CPB药时曲线的末端相消除半衰期（t1/2）、平均驻留时间（MRT）、峰浓度（Cmax）、峰时间（tmax）、AUC0?240min、AUC0?∞、全身清除率分（ClZ）、表观分布容积（VD）别为:22.91±6.29 min、37.20±4.66 min和49.18±8.80 min,19.99±0.98 min、22.66±1.24min和21.61±0.75 min,61.22±3.65 ng/m L、97.00±8.99 ng/m L和158.31±7.49 ng/m L,25.00±8.37 min、20.00±8.94 min和23.33±5.16 min,1809.39±91.82 ng?min/m L、2929.56±316.48 ng?min/m L和4701.30±226.28 ng?min/m L,1814.41±93.06ng?min/m L、2937.84±316.90 ng?min/m L和4712.93±225.56 ng?min/m L,0.14±0.01L/min/Kg、0.17±0.02L/min/Kg和0.16±0.01L/min/Kg,2.75±0.07L/Kg、3.89±0.45L/Kg和3.45±0.25L/Kg。单剂量静脉推注Cleviprex受试制剂5 mg/h、10mg/h、15 mg/h三个剂量30 min后体内H152/81药时曲线的末端相消除半衰期（t1/2）、平均驻留时间（MRT）、峰浓度（Cmax）、峰时间（tmax）、AUC0?240min、AUC0?∞、全身清除率分（ClZ）、表观分布容积（VD）分别为:23.42±4.18 min、38.65±5.63 min和60.83±7.00 min,45.83±5.81 min、52.17±1.33 min和63.53±4.14 min,418.52±36.09ng/m L、663.04±47.51 ng/m L和999.37±65.90 ng/m L,31.67±0.82 min、30.33±0.82 min和31.33±1.03 min,16385.83±1248.48 ng?min/m L、26687.70±1423.88 ng?min/m L和43500.45±4051.84 ng?min/m L,16861.33±1241.68 ng?min/m L、27501.37±1630.58ng?min/m L和45191.64±4500.08 ng?min/m L,0.01±0.00L/min/Kg、0.02±0.00L/min/Kg和0.02±0.00L/min/Kg,0.68±0.10 L/Kg、0.95±0.04 L/Kg和1.06±0.07 L/Kg。单剂量静脉推注给药Cleviprex参比制剂5 mg/h、10 mg/h、15 mg/h三个剂量30min后体内H152/81药时曲线的末端相消除半衰期（t1/2）、平均驻留时间（MRT）、峰浓度（Cmax）、峰时间（tmax）、AUC0?240min、AUC0?∞、全身清除率分（ClZ）、表观分布容积（VD）分别为:26.19±7.15min、54.58±21.79min和60.79±8.97 min,46.95±5.85 min、59.91±8.97 min和61.94±4.03 min,437.26±43.78 ng/m L、703.72±71.74 ng/m L和1050.09±97.77 ng/m L,31.33±1.03 min、31.67±0.82 min和31.33±1.03 min,17468.58±971.76 ng?min/m L、27900.67±4086.50 ng?min/m L和45288.04±5439.76 ng?min/m L,18048.89±958.72 ng?min/m L、29133.85±4192.65ng?min/m L和46946.36±5479.96 ng?min/m L,0.01±0.00L/min/Kg、0.02±0.00L/min/Kg和0.02±0.00L/min/Kg,0.65±0.09 L/Kg、1.03±0.12 L/Kg和1.00±0.17 L/Kg。单剂量静脉推注受试制剂与参比制剂Cleviprex三个剂量组（5 mg/h、10 mg/h、15 mg/h）30 min后Beagle犬体内CPB药时曲线下面积（AUC0?240min）以及Cmax分别进行线性回归得相关系数分别为r2=0.9723、r2=0.9526和r2=0.9535、r2=0.9528。显然,静脉推注给药Cleviprex受试与参比制剂5 mg/h、10 mg/h、15 mg/h三个剂量组30 min后CPB在Beagle犬体内的AUC0-240min、Cmax均与给药剂量基本成正相关,符合线性药代动力学特性。以原研制剂为参比,单剂量静脉推注Cleviprex受试制剂5 mg/h、10 mg/h、15 mg/h三个剂量各30 min后CPB入血的相对生物利用度分别为90.7%±9.0%、99.9%±10.2%,95.9%±7.8%。组织分布研究结果表明,两种制剂中CPB在SD大鼠心、肝、脾、肺、肾、脑组织的6个时间点上均有不同程度的药物浓度被检出,其在各组织中浓度的顺序为脑>心>脾>肺>肾>肝。给药后,CPB在体内分布广泛而迅速,其中脑分布最高,其次为心脏和脾脏,并且CPB在脑中可较长时间的保持较高的浓度。在持续给药10 min时,心脏中的CPB的量最高,20 min停止给药后,CPB的量在各组织中的分布急剧下降,120 min后基本检测不到。两制剂中的CPB在肝脏中的分布均很低。代谢产物H152/81在各组织中的浓度较高,其中以肺中分布量最高,其次是心、肾、脾、肝,脑中含量最低。结论:Cleviprex在Beagle犬体内的吸收基本呈线性动力学,受试制剂与参比制剂的Cmax和AUC0?240min均值比的90%置信区间在80%125%之间,且主要药代动力学特性tmax、t1/2基本一致,表明受试制剂与参比制剂具有生物等效性。CPB及其代谢物H152/81在SD大鼠心、肝、脾、肺、肾、脑组织中分布广泛且迅速,CPB在体内易被清除,不产生蓄积,药物安全有效。
姚欣[10]（2014）在《聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯对尼莫地平体外溶出及口服吸收的影响》文中进行了进一步梳理尼莫地平是治疗高血压及脑血管疾病的药物,现有的剂型有片剂和溶液型注射剂。由于尼莫地平在水中几乎不溶解,导致其口服制剂的生物利用度仅为10%30%,因此,有必要通过制剂增溶技术来提高其水溶性。本课题采用分散技术,以新型表面活性剂聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯（Solutol HS-15）为载体材料,通过溶剂分散法考察了载体材料对尼莫地平的溶解度和体外溶出度的影响。结果表明,在促进药物水中溶解度的性能方面,Solutol HS-15在Solutol HS-15与尼莫地平复合物中所占的比例越高,则尼莫地平在水中的溶解度就提高越多。用药物载体材料复合物制成了片剂,Solutol HS-15对于尼莫地平的增溶效果优于传统的用聚乙二醇4000制备的固体分散体,在Solutol HS-15与尼莫地平比例为1:1时,在37℃下对药物水中的溶解度提高了7.4倍,相同用量下,Solutol HS-15对尼莫地平的增溶效果优于聚乙二醇4000。对Solutol HS-15与尼莫地平复合物制备的片剂进行了体外溶出度考察,结果表明:在水温为37℃,转速为100rpm的测试条件下,尼莫地平在人工胃液和人工肠液两种不同介质中的溶出均较未加Solutol HS-15的片剂的溶出度有明显改善,药物的体外溶出度也高于目前市售的国产片剂。以家兔为实验动物进行的口服吸收和药代动力学试验表明:加入了Solutol HS-15的片剂其体外溶出度较未加Solutol HS-15的粉末胶囊的生物利用度高出4.8倍,较市售片剂的生物利用度提高了25%。作为一种新型无毒无刺激的表面活性剂,Solutol HS-15除了可以用在注射剂中增加药物的溶解度外,也可以用在口服固体制剂中用于提高药物的体外溶出度和口服后的吸收和生物利用度。本课题的研究方法及结果对于尼莫地平口服固体制剂的开发以及其它水难溶药物口服固体制剂生物利用度的改善具有一定的参考意义。
二、尼莫地平胶丸的人体药代动力学及相对生物利用度研究（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、尼莫地平胶丸的人体药代动力学及相对生物利用度研究（论文提纲范文）
（1）星蒌承气汤治疗急性缺血性卒中痰热腑实证机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一部分 文献综述 |
| 第一章 星蒌承气汤药效物质基础及对缺血性卒中神经保护机制研究进展 |
| 1 大黄 |
| 1.1 中医认识 |
| 1.2 化学成分及神经保护作用 |
| 2 胆南星 |
| 2.1 中医认识 |
| 2.2 化学成分及神经保护作用 |
| 3 瓜蒌 |
| 3.1 中医认识 |
| 3.2 化学成分及神经保护作用 |
| 4 羌活 |
| 4.1 中医认识 |
| 4.2 化学成分及神经保护作用 |
| 5 芒硝 |
| 参考文献 |
| 第二章 基于肠道微生态理论的缺血性卒中病因与发病机制研究进展 |
| 1 肠道微生态与肠道微生态失调 |
| 2 菌-肠-脑轴 |
| 3 从肠到脑的上行通路 |
| 4 从脑到肠的下行通路 |
| 5 脑卒中相关危险因素与肠道菌群 |
| 6 卒中并发症的肠道微生态机制 |
| 7 结论 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 第二部分 基于网络药理学与分子对接的星蒌承气汤治疗缺血性卒中的机制研究 |
| 1 研究资料 |
| 2 研究方法 |
| 2.1 星蒌承气汤化学活性成分的检索与筛选 |
| 2.2 星蒌承气汤化学成分及缺血性卒中靶点筛选 |
| 2.3 交集基因蛋白互作网络(PPI)分析 |
| 2.4 基因本体论(Gene ontology,GO)功能富集和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析 |
| 2.5 可视化网络构建与分析 |
| 2.6 分子对接 |
| 3 研究结果 |
| 3.1 星蒌承气汤潜在化学活性成分的检索与筛选结果 |
| 3.2 星蒌承气汤活性成分靶点及缺血性卒中靶点预测结果 |
| 3.3 GO富集分析及KEGG代谢通路富集分析结果 |
| 3.4 可视化网络构建与分析 |
| 3.5 分子对接 |
| 4 讨论 |
| 4.1 网络药理学在中医药现代化研究中的应用 |
| 4.2 基于网络药理学方法探讨星蒌承气汤活性成分 |
| 4.3 基于网络药理学方法探讨星蒌承气汤效应机制 |
| 5 小结 |
| 第三部分 实验研究 |
| 实验一 星蒌承气汤对中风急性期痰热腑实证小鼠神经保护作用及网络药理学关键靶点及通路实验验证 |
| 1 实验材料 |
| 1.1 实验对象 |
| 1.2 实验试剂 |
| 1.3 实验仪器设备与耗材 |
| 1.4 实验药物的配置 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 分组与给药 |
| 2.2 模型制备 |
| 2.3 神经功能评分 |
| 2.4 除胶实验 |
| 2.5 TTC染色 |
| 2.6 取材及处理 |
| 2.7 TUNEL法检测皮层梗死周围细胞凋亡情况 |
| 2.8 脑组织ELISA |
| 2.9 脑组织Western blot |
| 2.10 统计分析 |
| 3 研究结果 |
| 3.1 神经功能评分 |
| 3.2 除胶实验 |
| 3.3 脑梗死体积评价 |
| 3.4 对缺血侧脑组织细胞凋亡的影响 |
| 3.5 星蒌承气汤对缺血侧脑组织TNF-α的影响 |
| 3.6 星蒌承气汤对缺血侧脑组织AKT、p-AKt、PI3K及NF-κB蛋白表达的影响 |
| 4 讨论 |
| 4.1 星萎承气汤是治疗中风病急性期痰热腑实证的具有确切临床疗效的代表方剂 |
| 4.2 化痰通腑法代表方星蒌承气汤脑保护作用及中医理论探讨 |
| 4.3 卒中模型神经功能评分探讨 |
| 4.4 卒中模型行为学选择 |
| 4.5 星蒌承气汤与细胞凋亡 |
| 4.6 网络药理学关键靼点及通路实验验证 |
| 5 小结 |
| 实验二 星蒌承气汤对中风急性期痰热腑实证小鼠菌-肠-脑轴影响 |
| 1 实验材料 |
| 1.1 实验对象 |
| 1.2 实验试剂 |
| 1.3 实验仪器设备与耗材 |
| 1.4 实验药物的配置 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 分组与给药 |
| 2.2 模型制备 |
| 2.3 取材及处理 |
| 2.4 免疫组化 |
| 2.5 免疫荧光 |
| 2.6 ELISA检测 |
| 2.8 肠道菌群分析 |
| 2.9 盲肠内容物短链脂肪酸(SCFAs)检测 |
| 2.10 统计分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 星蒌承气汤对中风痰热腑实证小鼠肠道菌群的影响 |
| 3.2 星蒌承气汤对中风痰热腑实证小鼠肠道菌群代谢产物短链脂肪酸及短链脂肪酸受体的影响 |
| 3.3 星蒌承气对菌-肠-脑轴神经-内分泌-免疫途径相关指标影响 |
| 4 讨论 |
| 4.1 基于脑肠互动理论探讨化痰通腑法治疗中风病的理论基础 |
| 4.2 星蒌承气汤对短链脂肪酸影响 |
| 4.3 星萎承气汤对菌-肠-脑轴自主神经途径影响 |
| 4.4 星蒌承气汤对菌-肠-脑轴神经内分泌途径影响 |
| 4.5 星萎承气汤对菌-肠-脑轴免疫途径影响 |
| 5 小结 |
| 实验三 星萎承气汤对中风急性期痰热腑实证伪无菌小鼠菌-肠-脑轴影响 |
| 1 实验材料 |
| 1.1 实验对象 |
| 1.2 实验试剂 |
| 1.3 实验仪器设备与耗材 |
| 1.4 实验药物的配置 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 分组与给药 |
| 2.2 模型制备 |
| 2.3 神经功能评分 |
| 2.4 除胶实验 |
| 2.5 TTC染色 |
| 2.6 取材及处理 |
| 2.7 免疫组化、免疫荧光 |
| 2.8 ELISA检测 |
| 2.9 肠道菌群分析 |
| 2.10 盲肠内容物SCFAs分析 |
| 2.11 统计分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 神经功能评分 |
| 3.2 除胶实验 |
| 3.3 脑梗死体积评价 |
| 3.4 肠道菌群 |
| 3.5 短链脂肪酸 |
| 3.6 星蒌承气汤对伪无菌小鼠菌-肠-脑轴神经-内分泌-免疫途径相关指标影响 |
| 4 讨论 |
| 4.1 伪无菌模型建立及评价 |
| 4.2 肠道菌群是星蒌承气汤发挥作用的重要靶点 |
| 4.3 星蒌承气汤治疗急性期缺血性卒中机制的初步探讨 |
| 5 小结 |
| 结语 |
| 创新点 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 在学期间主要研究成果 |
（2）新型Pyxinol衍生物的合成、生物活性及药代动力学研究（论文提纲范文）
| 前言 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词说明 |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 天然产物pyxinol的研究进展 |
| 1.1.1 Pyxinol简介 |
| 1.1.2 Pyxinol生物活性研究进展 |
| 1.1.3 Pyxinol结构修饰及其生物活性研究进展 |
| 1.2 抗心肌缺血药物的结构类型及作用机制 |
| 1.2.1 人工合成小分子药物 |
| 1.2.2 天然产物及其结构修饰产物 |
| 1.2.3 抗心肌缺血药物的作用机制 |
| 1.3 立题依据 |
| 1.4 论文拟解决的科学问题及研究内容 |
| 第二章 新型pyxinol脂肪酸酯衍生物的合成 |
| 2.1 研究背景 |
| 2.2 实验材料 |
| 2.2.1 原料与试剂 |
| 2.2.2 实验仪器 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.3.1 合成方法及路线 |
| 2.3.2 分离纯化 |
| 2.3.3 结构鉴定 |
| 2.4 实验结果与讨论 |
| 2.4.1 合成产物概况 |
| 2.4.2 合成产物结构鉴定 |
| 2.5 小结 |
| 第三章Pyxinol脂肪酸酯衍生物心脏保护作用及机制研究 |
| 第一节Pyxinol脂肪酸酯衍生物抗心肌缺血活性研究 |
| 3.1.1 对H_2O_2诱导的H9c2心肌细胞损伤的影响 |
| 3.1.2 化合物5对心肌缺血模型大鼠的干预作用 |
| 3.1.3 小结 |
| 第二节Pyxinol脂肪酸酯衍生物抗心衰活性研究 |
| 3.2.1 Pyxinol脂肪酸酯衍生物对ACE酶的抑制作用 |
| 3.2.2 化合物5和9对心衰斑马鱼模型的干预作用 |
| 第三节 化合物5抗心衰的代谢组学研究 |
| 3.3.1 实验材料 |
| 3.3.2 实验方法 |
| 3.3.3 实验结果与讨论 |
| 3.3.4 小结 |
| 第四章 灌胃给予化合物5的大鼠药代动力学研究 |
| 第一节 灌胃给予化合物5的吸收研究 |
| 4.1.1 灌胃给予化合物5的“血药浓度-时间曲线”研究 |
| 4.1.2 灌胃给予化合物5的生物利用度研究 |
| 4.1.3 化合物5的脂水分配系数测定 |
| 4.1.4 小结 |
| 第二节 灌胃给予化合物5的生物转化研究 |
| 4.2.1 实验材料 |
| 4.2.2 实验方法 |
| 4.2.3 实验结果与讨论 |
| 4.2.4 小结 |
| 第五章 总结 |
| 参考文献 |
| 附图 |
| 作者简介及在学期间所取得的科研成果 |
| 致谢 |
（3）高原低氧对硝苯地平药动学及血压变化的相关性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 符号说明 |
| 第一章 前言 |
| 1.1 研究背景 |
| 1.1.1 硝苯地平在高血压治疗中的应用 |
| 1.1.2 高原低氧环境对药代动力学的影响 |
| 1.1.3 高原硝苯地平药代动力学是合理用药的基础 |
| 1.2 研究目的及意义 |
| 1.3 创新性 |
| 1.4 研究路线 |
| 第二章 硝苯地平试验研究伦理方案 |
| 2.1 研究对象及分组 |
| 2.2 纳入方案 |
| 2.2.1 纳入标准 |
| 2.2.2 排除标准 |
| 2.3 记录报告 |
| 2.4 试验研究内容 |
| 2.5 血样的采集与处理 |
| 2.6 科研伦理审批 |
| 第三章 人血浆硝苯地平血药浓度测定方法的建立 |
| 3.1 实验方法 |
| 3.1.1 实验材料 |
| 3.2 工作液的配置及血浆样本的处理 |
| 3.2.1 硝苯地平对照品溶液和内标液的配置 |
| 3.2.2 血浆样品的处理 |
| 3.3 方法学建立 |
| 3.3.1 色谱质谱条件 |
| 3.3.2 专属性 |
| 3.3.3 线性考察 |
| 3.3.4 精密度与准确度的考察 |
| 3.3.5 回收率的考察 |
| 3.3.6 稳定性试验 |
| 3.4 方法学考察 |
| 3.4.1 专属性 |
| 3.4.2 线性范围 |
| 3.4.3 定量下线 |
| 3.4.4 精密度与准确度 |
| 3.4.5 回收率 |
| 3.4.6 稳定性 |
| 3.5 血样浓度测定结果 |
| 3.6 讨论 |
| 第四章 高原低氧下硝苯地平的药动学研究 |
| 4.1 试验方案 |
| 4.1.1 研究对象 |
| 4.1.2 患者所用药品 |
| 4.1.3 患者信息的收集 |
| 4.1.4 血药浓度数据 |
| 4.2 试验方法 |
| 4.2.1 数据处理软件 |
| 4.2.2 PopPK基础模型的建立 |
| 4.2.3 协变量模型与影响因素考察 |
| 4.2.4 PopPK模型评价与验证 |
| 4.3 试验结果 |
| 4.3.1 基础模型建立 |
| 4.3.2 PopPK基础模型拟合结果诊断图 |
| 4.3.3 协变量模型及影响因素考察 |
| 4.3.4 PopPK最终模型结果评价 |
| 4.3.5 PopPK最终模型验证 |
| 4.4 平原与平原患者药代动力学参数及拟合时间曲线 |
| 4.5 讨论 |
| 第五章 高原低氧下硝苯地平降压疗效的评价 |
| 5.1 试验方案 |
| 5.1.1 研究对象 |
| 5.1.2 患者所用药品 |
| 5.1.3 患者血压及心率的记录 |
| 5.2 试验方法 |
| 5.2.1 血压及心率测定 |
| 5.2.2 疗效评估 |
| 5.2.3 统计学方法 |
| 5.3 试验结果 |
| 5.3.1 血压 |
| 5.3.2 心率 |
| 5.4 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 文献综述 高原环境下硝苯地平药代动力学与药效学的相关性 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学术论文目录 |
| 个人简介 |
| 开题、中期及学位论文答辩委员组成 |
（4）利用热熔挤出技术制备尼莫地平固体分散体及其片剂的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 前言 |
| 第一章 绪论 |
| 1.固体分散体 |
| 2.热熔挤出概述 |
| 3.尼莫地平概述 |
| 4.醋酸羟丙甲纤维琥珀酸酯 |
| 5.本课题研究的意义 |
| 第二章 处方前研究 |
| 1.仪器与材料 |
| 2.实验内容 |
| 3.实验结果与分析 |
| 4.本章小结 |
| 第三章 利用热熔挤出技术制备尼莫地平固体分散体的研究 |
| 1 仪器与材料 |
| 2.实验内容 |
| 3.实验结果与分析 |
| 4.本章小结 |
| 第四章 尼莫地平片剂制备研究 |
| 1.仪器与材料 |
| 2.实验内容 |
| 3.实验结果与分析 |
| 4.本章小结 |
| 结束语 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 硕士期间发表论文 |
（5）尼莫地平纳米级囊泡的制备及其脑靶向性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第1章 文献综述 |
| 1.1 尼莫地平的概述 |
| 1.2 血脑屏障的概述 |
| 1.3 被动脑靶向递药系统 |
| 1.3.1 脂质体 |
| 1.3.2 非离子表面活性剂囊泡 |
| 1.3.3 微乳或纳米乳 |
| 1.4 非离子表面活性剂囊泡的概述 |
| 1.4.1 非离子表面活性剂囊泡简介 |
| 1.4.2 囊泡配方简介 |
| 1.4.3 囊泡的研究进展及其优点分析 |
| 1.5 不同因素对药物及药物载体脑靶向的影响 |
| 1.5.1 粒径对药物及药物载体脑靶向的影响 |
| 1.5.2 亲水性基团对药物及药物载体脑靶向的影响 |
| 1.6 给药途径分析 |
| 1.7 课题研究内容及意义 |
| 1.7.1 课题研究内容 |
| 1.7.2 课题研究意义 |
| 第2章 尼莫地平囊泡分析方法的建立 |
| 2.1 实验仪器与试剂 |
| 2.1.1 实验仪器 |
| 2.1.2 实验试剂 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 尼莫地平囊泡的制备 |
| 2.2.2 尼莫地平含量测定方法的筛选 |
| 2.2.3 游离药物分离方法的建立 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 尼莫地平含量测定方法的分析 |
| 2.3.2 分离游离药物方法的建立 |
| 2.4 本章小结 |
| 第3章 尼莫地平囊泡的制备及其质量评价 |
| 3.1 实验仪器与试剂 |
| 3.1.1 实验仪器 |
| 3.1.2 实验试剂 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 尼莫地平制备方法的筛选 |
| 3.2.2 单因素考察 |
| 3.2.3 正交设计确定最优处方 |
| 3.2.4 尼莫地平囊泡包封率及载药量的测定方法 |
| 3.2.5 尼莫地平囊泡形态的检测 |
| 3.2.6 尼莫地平囊泡粒径和电位的测定 |
| 3.2.7 尼莫地平囊泡体外溶出考察 |
| 3.2.8 尼莫地平囊泡对PC12细胞存活率的影响 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 尼莫地平制备方法的分析 |
| 3.3.2 制备处方工艺的单因素考察分析 |
| 3.3.3 正交设计优化分析 |
| 3.3.4 尼莫地平囊泡形态分析 |
| 3.3.5 尼莫地平囊泡粒径和电位分析 |
| 3.3.6 尼莫地平及其囊泡剂型体外溶出性能分析 |
| 3.3.7 添加物对PC12细胞生存率的影响分析 |
| 3.3.8 不同剂型尼莫地平对PC12细胞生存率的影响分析 |
| 3.4 本章小结 |
| 第4章 尼莫地平囊泡分别经大鼠灌胃、尾静脉注射给药后的药代动力学研究 |
| 4.1 实验仪器与试剂 |
| 4.1.1 实验仪器 |
| 4.1.2 实验试剂 |
| 4.2 实验方法 |
| 4.2.1 生理盐水的配制 |
| 4.2.2 动物实验 |
| 4.2.3 血浆样品处理方法 |
| 4.2.4 组织样品处理方法 |
| 4.2.5 脑部尼莫地平含量测定方法的建立 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 脑部尼莫地平含量测定方法的分析 |
| 4.3.2 脑中三种剂型尼莫地平的浓度对比 |
| 4.3.3 血浆中三种剂型尼莫地平的浓度对比 |
| 4.3.4 心、肝、脾、肺、肾组织中两种剂型尼莫地平的浓度对比 |
| 4.3.5 尼莫地平囊泡脑靶向性的评定 |
| 4.4 本章小结 |
| 第五章 结论与展望 |
| 5.1 实验结论 |
| 5.2 实验展望 |
| 附表 |
| 参考文献 |
| 发表论文和参加科研情况说明 |
| 致谢 |
（6）尼莫地平眼膏剂的制备及其经眼全身转运特性的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略词表 |
| 前言 |
| 第一章 处方前研究 |
| 1 仪器与材料 |
| 1.1 主要仪器 |
| 1.2 试剂与试药 |
| 2 方法与结果 |
| 2.1 尼莫地平体外分析方法的建立 |
| 2.1.1 样品的配制 |
| 2.1.2 紫外吸收特征 |
| 2.1.3 色谱条件 |
| 2.1.4 专属性 |
| 2.1.5 线性关系 |
| 2.1.6 精密度 |
| 2.1.7 重复性 |
| 2.1.8 准确度 |
| 2.1.9 稳定性 |
| 2.2 溶解度的测定 |
| 2.3 油水分配系数的测定 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 第二章 尼莫地平眼膏剂的制备及质量评价 |
| 1 仪器与材料 |
| 1.1 主要仪器 |
| 1.2 试剂与试药 |
| 1.3 实验动物 |
| 2 方法与结果 |
| 2.1 释放度的测定 |
| 2.1.1 释放介质的确定 |
| 2.1.2 释放度测定方法 |
| 2.1.3 释放度的计算方法 |
| 2.2 尼莫地平眼膏剂的制备 |
| 2.2.1 制剂的含量和含量均匀度测定 |
| 2.2.2 尼莫地平眼膏基质的筛选 |
| 2.2.2.1 不同基质尼莫地平眼膏的制备 |
| 2.2.2.2 不同基质尼莫地平眼膏的含量和含量均匀性 |
| 2.2.2.3 不同基质的眼膏释放度测定 |
| 2.2.3 尼莫地平眼膏剂药物浓度的筛选 |
| 2.2.3.1 不同浓度尼莫地平眼膏的制备 |
| 2.2.3.2 不同浓度尼莫地平眼膏的含量和含量均匀性 |
| 2.2.3.3 不同浓度的眼膏释放度测定 |
| 2.2.3.4 DSC对不同浓度眼膏的表征 |
| 2.2.4 释药机理初步探讨 |
| 2.2.4.1 尼莫地平在不同眼膏基质中的释药机理初步探讨 |
| 2.2.4.2 尼莫地平在不同浓度眼膏中的释药机理初步探讨 |
| 2.2.5 尼莫地平眼膏剂的处方确定及制备 |
| 2.3 尼莫地平眼膏的质量评价 |
| 2.3.1 性状 |
| 2.3.2 pH值 |
| 2.3.3 均匀度 |
| 2.3.4 稳定性 |
| 2.3.4.1 制备工艺对尼莫地平稳定性的影响 |
| 2.3.4.2 长期放置稳定性 |
| 2.3.5 流变特性研究 |
| 2.3.5.1 流变曲线 |
| 2.3.5.2 频率扫描 |
| 2.3.6 眼部滞留试验 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 第三章 尼莫地平眼膏剂经眼给药后在大鼠体内的药动学和组织分布研究 |
| 1 仪器与材料 |
| 1.1 主要仪器 |
| 1.2 试剂与试药 |
| 1.3 实验动物 |
| 2 方法与结果 |
| 2.1 尼莫地平体内分析方法的建立 |
| 2.1.1 色谱条件 |
| 2.1.2 生物样品预处理 |
| 2.1.3 方法专属性 |
| 2.1.4 线性和定量下限 |
| 2.1.5 准确度和精密度 |
| 2.1.6 稳定性 |
| 2.1.7 提取回收率 |
| 2.2 药物动力学与组织分布研究 |
| 2.2.1 动物分组与实验设计 |
| 2.2.2 数据处理 |
| 2.2.3 药物动力学研究 |
| 2.2.4 组织分布研究 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 第四章 冰片对尼莫地平经眼部给药后吸收入血入脑的影响规律 |
| 1 仪器与试药 |
| 1.1 主要仪器 |
| 1.2 试剂与试药 |
| 1.3 实验动物 |
| 2 方法与结果 |
| 2.1眼部刺激性实验 |
| 2.1.1 单次给药和多次给药刺激性考察 |
| 2.1.2 眼组织病理学检查 |
| 2.2 冰片对尼莫地平经眼部给药后吸收入血入脑的影响 |
| 2.2.1 动物分组与实验设计 |
| 2.2.2 数据处理 |
| 2.3 尼莫地平眼膏剂的药效学初步验证 |
| 2.3.1 动物分组与实验设计 |
| 2.3.2 数据处理 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 个人简介 |
| 攻读硕士学位期间发表的论文 |
| 致谢 |
（7）两种晶型尼莫地平经大鼠灌胃和肺部给药后的药代动力学比较（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第1章 文献综述 |
| 1.1 尼莫地平概述 |
| 1.2 多晶型药物的研究意义 |
| 1.3 给药途径对药物体内药代动力学的影响 |
| 1.4 尼莫地平给药途径的研究进展 |
| 1.4.1 口服给药 |
| 1.4.2 静脉注射 |
| 1.4.3 鼻腔给药 |
| 1.4.4 舌下含服 |
| 1.4.5 鞘内注射 |
| 1.5 影响药物肺部吸收的因素 |
| 1.6 课题研究内容及意义 |
| 第2章 尼莫地平样品的制备与表征 |
| 2.1 实验仪器与试剂 |
| 2.1.1 实验仪器 |
| 2.1.2 实验试剂 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 两种晶型尼莫地平粗粉的制备 |
| 2.2.2 L晶型尼莫地平细粉的制备 |
| 2.2.3 尼莫地平样品熔点的测定 |
| 2.2.4 X-射线衍射法鉴别晶型 |
| 2.2.5 扫描电镜分析L晶型尼莫地平细粉表面形态 |
| 2.2.6 L晶型尼莫地平细粉粒径的测定 |
| 2.2.7 三种尼莫地平样品的体外溶出速率考察 |
| 2.2.8 尼莫地平样品稳定性考察 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 反溶剂重结晶法制备L晶型尼莫地平细粉的收率 |
| 2.3.2 三种尼莫地平样品熔点 |
| 2.3.3 X-射线衍射法鉴别晶型 |
| 2.3.4 扫描电镜分析L晶型尼莫地平细粉表面形态 |
| 2.3.5 L晶型尼莫地平细粉的粒径 |
| 2.3.6 三种尼莫地平样品体外溶出度的考察 |
| 2.3.7 三种尼莫地平样品稳定性考察 |
| 2.4 本章小结 |
| 2.4.1 三种尼莫地平样品物化性质 |
| 2.4.2 三种尼莫地平样品体外溶出 |
| 第3章 粒径和晶型对口服尼莫地平药代动力学的影响 |
| 3.1 实验仪器与试剂 |
| 3.1.1 实验仪器 |
| 3.1.2 实验试剂 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 动物实验 |
| 3.2.2 高效液相色谱检测条件 |
| 3.2.3 血浆样品处理 |
| 3.2.4 血浆样品中尼莫地平分析方法的建立与验证 |
| 3.2.5 数据处理 |
| 3.3 实验结果 |
| 3.3.1 分析方法的专属性 |
| 3.3.2 标准曲线的制备 |
| 3.3.3 提取回收率和方法回收率 |
| 3.3.4 精密度的考察 |
| 3.3.5 药物代谢动力学曲线及参数分析 |
| 3.4 本章小结 |
| 第4章 尼莫地平经大鼠肺部给药的药代动力学研究及其影响因素的研究 |
| 4.1 实验仪器与试剂 |
| 4.1.1 实验仪器 |
| 4.1.2 实验试剂 |
| 4.2 动物实验 |
| 4.2.1 麻醉剂剂量的确定 |
| 4.2.2 大鼠肺部给药方法的建立 |
| 4.2.3 血浆样品的处理及检测 |
| 4.3 实验结果与讨论 |
| 4.3.1 麻醉剂量的确定 |
| 4.3.2 大鼠肺部给药方法 |
| 4.3.3 不同晶型尼莫地平肺部给药后药代动力学曲线及参数 |
| 4.3.4 不同粒径尼莫地平肺部给药后药代动力学曲线及参数 |
| 4.3.5 口服与肺部给药途径对三种尼莫地平样品药动学的影响 |
| 4.4 本章小结 |
| 第5章 总结与展望 |
| 5.1 实验结论 |
| 5.2 实验展望 |
| 参考文献 |
| 发表论文和参加科研情况说明 |
| 致谢 |
（8）年龄和糖尿病因素对两种晶型尼莫地平大鼠灌胃后药代动力学的影响（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第一章 文献综述 |
| 1.1 晶型差异对药物体内药代动力学的影响 |
| 1.2 糖尿病对体内药物代谢动力学的影响 |
| 1.2.1 对药物吸收的影响 |
| 1.2.2 对药物分布的影响 |
| 1.2.3 对药物生物转化的影响 |
| 1.2.4 对药物清除的影响 |
| 1.3 年龄对药物体内药代动力学的影响 |
| 1.3.1 对药物吸收的影响 |
| 1.3.2 对药物分布的影响 |
| 1.3.3 对药物代谢的影响 |
| 1.3.4 对药物排泄的影响 |
| 1.4 以尼莫地平为模型药物的选择依据 |
| 1.5 课题的研究内容与意义 |
| 第二章 年龄差异对两种晶型尼莫地平大鼠灌胃后药动学影响 |
| 2.1 实验仪器与试剂 |
| 2.1.1 实验仪器 |
| 2.1.2 实验试剂 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 尼莫地平两种晶型的制备 |
| 2.2.2 尼莫地平两种晶型理化性质表征和体外溶出实验 |
| 2.2.3 药代动力学研究 |
| 2.2.4 高效液相色谱检测条件 |
| 2.2.5 血浆样品处理 |
| 2.2.6 血浆中尼莫地平分析方法的建立与验证 |
| 2.2.6.1 标准溶液的制备 |
| 2.2.6.2 方法专属性考察 |
| 2.2.6.3 标准曲线制备 |
| 2.2.6.4 精密度和准确度考察 |
| 2.2.6.5 提取回收率和方法回收率考察 |
| 2.2.7 药代动力学和统计学分析 |
| 2.3 实验结果与讨论 |
| 2.3.1 尼莫地平两种晶型理化性质表征 |
| 2.3.2 尼莫地平两种晶型体外溶出 |
| 2.3.3 方法专属性 |
| 2.3.4 标准曲线制备 |
| 2.3.5 精密度和准确度考察 |
| 2.3.6 提取回收率和方法回收率考察 |
| 2.3.7 晶型差异对尼莫地平在大鼠体内的药代动力学影响 |
| 2.3.8 年龄差异对两种晶型尼莫地平在大鼠体内的药代动力学影响 |
| 2.4 本章小结 |
| 第三章 糖尿病对两种晶型尼莫地平大鼠灌胃后药动学影响 |
| 3.1 实验仪器与试剂 |
| 3.1.1 实验仪器 |
| 3.1.2 实验试剂 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 糖尿病大鼠实验性模型的建立 |
| 3.2.2 药代动力学研究 |
| 3.2.3 血浆样品处理 |
| 3.2.4 药代动力学和统计学分析 |
| 3.3 实验结果 |
| 3.3.1 糖尿病对两种晶型尼莫地平在2月龄大鼠体内的药代动力学影响 |
| 3.3.2 糖尿病对两种晶型尼莫地平在9月龄大鼠体内的药代动力学影响 |
| 3.3.3 年龄和糖尿病共存时对两种晶型尼莫地平在大鼠体内药代动力学的影响 |
| 3.3.4 各组大鼠体内不同时间段L型和H型尼莫地平间AUC比值的差异 |
| 3.4 实验结果讨论 |
| 3.4.1 糖尿病对两种晶型尼莫地平在大鼠体内的药代动力学影响 |
| 3.4.2 年龄和糖尿病共存时对两种晶型尼莫地平在大鼠体内药代动力学的影响 |
| 3.4.3 各组大鼠体内不同时间段L型和H型尼莫地平间AUC比值的差异 |
| 3.5 本章小结 |
| 第四章 结论与展望 |
| 4.1 实验结论 |
| 4.2 实验展望 |
| 参考文献 |
| 发表论文和参加科研情况说明 |
| 致谢 |
（9）基于LC-MS/MS技术的丁酸氯维地平静脉注射乳剂临床前药代动力学研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词表 |
| 前言 |
| 第一章 CPB及其代谢物H152/81体内定量分析方法的建立 |
| 1 仪器和材料 |
| 1.1 仪器 |
| 1.2 试药 |
| 1.3 生物样品的来源 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 生物样品前处理 |
| 2.1.1 Beagle犬血浆样品 |
| 2.1.2 SD大鼠组织分布样品 |
| 2.2 分析条件 |
| 2.2.1 色谱条件 |
| 2.2.2 质谱条件 |
| 3 Beagle犬血浆及SD大鼠组织分布样品分析方法学考察 |
| 3.1 Beagle犬血浆及SD大鼠组织样品中CPB及其代谢物H152/81标曲的制备 |
| 3.1.1 Beagle犬血浆样品中CPB及其代谢物H152/81标准曲线的制备 |
| 3.1.2 SD大鼠组织样品中CPB及其代谢物H152/81标准曲线的制备 |
| 3.2 精密度及准确度的考察 |
| 3.3 基质效应和绝对回收的率考察 |
| 3.4 分析方法的稀释效应考察 |
| 3.5 分析方法的稳定性考察 |
| 4 Beagle犬血浆样品方法学评价及结果 |
| 4.1 方法专属性 |
| 4.2 线性范围和定量下限 |
| 4.3 精密度及相对回收率考察 |
| 4.4 绝对回收率和基质效应考察 |
| 4.5 稀释效应考察 |
| 4.6 分析样品的稳定性考察 |
| 5 SD大鼠组织分布样品分析方法学评价及结果 |
| 5.1 方法专属性 |
| 5.2 线性范围和定量下限 |
| 5.2.1 SD大鼠心组织线性范围和定量下限 |
| 5.2.2 SD大鼠肝组织线性范围和定量下限 |
| 5.2.3 SD大鼠脑组织线性范围和定量下限 |
| 5.3 分析方法的日内日间精密度和相对回收率考察 |
| 5.3.1 SD大鼠心组织样品分析方法的日内日间精密度和相对回收率考察 |
| 5.3.2 SD大鼠肝组织样品分析方法的日内日间精密度和相对回收率考察 |
| 5.3.3 SD大鼠脑组织样品分析方法的日内日间精密度和相对回收率考察 |
| 5.4 绝对回收率和基质效应考察 |
| 5.4.1 SD大鼠心组织绝对回收率和基质效应考察 |
| 5.4.2 SD大鼠肝组织绝对回收率和基质效应考察 |
| 5.4.3 SD大鼠脑组织绝对回收率和基质效应考察 |
| 5.5 稀释效应考察 |
| 5.5.1 SD大鼠心组织稀释效应考察 |
| 5.5.2 SD大鼠肝组织稀释效应考察 |
| 5.5.3 SD大鼠脑组织稀释效应考察 |
| 5.6 分析样品的稳定性考察 |
| 5.6.1 SD大鼠心组织分析样品的稳定性考察 |
| 5.6.2 SD大鼠肝组织分析样品的稳定性考察 |
| 5.6.3 SD大鼠脑组织分析样品的稳定性考察 |
| 6 讨论 |
| 6.1 LC-MS/MS分析方法的确立 |
| 6.1.1 质谱条件的建立 |
| 6.1.2 色谱条件的建立 |
| 6.2 样品前处理 |
| 6.3 分析方法评价指标 |
| 7 小结 |
| 第二章 Cleviprex在Beagle犬体内的药代动力学研究 |
| 1 仪器和材料 |
| 1.1 仪器 |
| 1.2 试药 |
| 1.3 .实验动物 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 动物给药方案与取血 |
| 2.2 样品处理与分析 |
| 2.3 数据分析 |
| 2.3.1 Non-compartmentmodel法(统计矩法)分析 |
| 2.3.2 相对生物利用度估算 |
| 2.3.3 数据统计分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 CPB、H152/81血浆样品测定的随行标准曲线制备与QC样品评价 |
| 3.1.1 CPB、H152/81随行标准溶液的配制 |
| 3.1.2 CPB、H152/81随行标曲QC样品配制 |
| 3.2 CPB、H152/81在Beagle犬体内的血药浓度-时间数据 |
| 3.3 CPB、H152/81在Beagle犬体内的药代动力学参数 |
| 3.4 不同剂量组静脉推注Cleviprex后药代动力学的线性相关性研究 |
| 3.5 CPB的相对生物利用度估算 |
| 3.6 CPB的数据统计分析结果 |
| 4 讨论与小结 |
| 第三章 Cleviprex在SD大鼠体内的组织分布研究 |
| 1 仪器和材料 |
| 1.1 仪器 |
| 1.2 试药 |
| 1.3 实验动物 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 动物给药方案与取样 |
| 2.2 样品处理与分析 |
| 2.3 数据分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 CPB、H152/81组织样品测定的随行标准曲线制备与QC样品评价 |
| 3.1.1 CPB、H152/81随行标准溶液的配制 |
| 3.1.2 CPB、H152/81随行标曲QC样品配制 |
| 4 讨论与小结 |
| 第四章 全文总结 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 作者简介 |
| 攻读硕士学位期间发表文章情况 |
| 致谢 |
（10）聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯对尼莫地平体外溶出及口服吸收的影响（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一章 文献综述 |
| 1.1 尼莫地平的理化性质 |
| 1.2 尼莫地平的药理作用和临床应用 |
| 1.3 尼莫地平的药代动力学 |
| 1.4 尼莫地平的剂型及增溶技术概述 |
| 1.5 尼莫地平的分析方法 |
| 1.5.1 尼莫地平体外样品的分析方法 |
| 1.5.2 尼莫地平生物样品的检测方法 |
| 1.5.3 尼莫地平生物利用度的研究方法 |
| 1.6 增溶技术及其在尼莫地平固体制剂研究中的应用 |
| 1.7 本课题的研究内容及意义 |
| 1.7.1 研究内容 |
| 1.7.2 研究意义 |
| 第二章 聚乙二醇12羟基硬脂酸酯对尼莫地平的增溶作用研究 |
| 2.1 材料与仪器 |
| 2.1.1 实验材料 |
| 2.1.2 实验仪器 |
| 2.2 研究方法 |
| 2.2.1 尼莫地平体外样品定量检测方法的建立 |
| 2.2.2 标准曲线的绘制 |
| 2.2.3 Solutol HS-15对尼莫地平的增溶作用研究 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 尼莫地平最大吸收波长的确定 |
| 2.3.2 尼莫地平在溶液中的标准曲线 |
| 2.3.3 Solutol HS-15对尼莫地平的增溶结果 |
| 2.4 本章小结 |
| 第三章 聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯复合固体分散体对尼莫地平的增溶作用研究 |
| 3.1 仪器与材料 |
| 3.1.1 实验仪器 |
| 3.1.2 药品与试剂 |
| 3.2 研究方法 |
| 3.2.1 尼莫地平固体分散体样品制备 |
| 3.2.2 尼莫地平固体分散体的X-射线衍射法鉴别 |
| 3.2.3 尼莫地平固体分散体的体外药物溶出特性研究 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 尼莫地平固体分散体的外观特性 |
| 3.3.2 尼莫地平原料、载体材料及固体分散体样品的x射线衍射结果 |
| 3.3.3 尼莫地平固体分散体的体外药物释放结果及影响因素分析 |
| 3.4 本章结论 |
| 第四章 聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯对尼莫地平制剂体外溶出度的影响 |
| 4.1 材料与仪器 |
| 4.1.1 实验材料 |
| 4.1.2 实验仪器 |
| 4.2 研究方法 |
| 4.2.1 实验样品的制备 |
| 4.2.2 尼莫地平片剂的体外溶出度考察 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 尼莫地平片的处方设计 |
| 4.3.2 尼莫地平片的制备工艺设计 |
| 4.3.3 尼莫地平片的质量分析与评价 |
| 4.3.4 尼莫地平片剂和胶囊剂的体外溶出度 |
| 4.3.5 溶出曲线的一致性或差异性比较 |
| 4.4 本章结论 |
| 第五章 尼莫地平片剂家兔口服后的药代动力学研究 |
| 5.1 材料与仪器 |
| 5.1.1 实验材料 |
| 5.1.2 实验仪器 |
| 5.2 研究方法 |
| 5.2.1 实验方案的设计 |
| 5.2.2 血浆样品的处理方法 |
| 5.2.3 色谱条件的确定 |
| 5.2.4 尼莫地平HPLC检测的方法学验证 |
| 5.2.5 尼莫地平三种不同样品口服后在家兔体内的药代动力学 |
| 5.3 结果与讨论 |
| 5.3.1 色谱条件的确定 |
| 5.3.2 精密度 |
| 5.3.3 回收率 |
| 5.3.4 尼莫地平3种不同样品口服后在家兔体内药代动力学 |
| 5.4 本章结论 |
| 第六章 全文结论与展望 |
| 6.1 结论 |
| 6.2 展望 |
| 参考文献 |
| 读硕士期间参加的课题及论文撰写与发表 |
| 致谢 |
四、尼莫地平胶丸的人体药代动力学及相对生物利用度研究（论文参考文献）
- [1]星蒌承气汤治疗急性缺血性卒中痰热腑实证机制研究[D]. 高强. 北京中医药大学, 2021(01)
- [2]新型Pyxinol衍生物的合成、生物活性及药代动力学研究[D]. 刘俊丽. 吉林大学, 2021(01)
- [3]高原低氧对硝苯地平药动学及血压变化的相关性研究[D]. 高子昭. 宁夏医科大学, 2021(02)
- [4]利用热熔挤出技术制备尼莫地平固体分散体及其片剂的研究[D]. 张勤秀. 聊城大学, 2019(01)
- [5]尼莫地平纳米级囊泡的制备及其脑靶向性研究[D]. 黄梦瑶. 天津大学, 2019(06)
- [6]尼莫地平眼膏剂的制备及其经眼全身转运特性的研究[D]. 李芳. 安徽中医药大学, 2019(02)
- [7]两种晶型尼莫地平经大鼠灌胃和肺部给药后的药代动力学比较[D]. 李瑶. 天津大学, 2017(09)
- [8]年龄和糖尿病因素对两种晶型尼莫地平大鼠灌胃后药代动力学的影响[D]. 刘文利. 天津大学, 2016(01)
- [9]基于LC-MS/MS技术的丁酸氯维地平静脉注射乳剂临床前药代动力学研究[D]. 王肖肖. 安徽中医药大学, 2016(04)
- [10]聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯对尼莫地平体外溶出及口服吸收的影响[D]. 姚欣. 天津大学, 2014(03)