一、预测蛋白质-蛋白质复合物结构的软对接算法(英文)（论文文献综述）
周菊[1]（2021）在《百里醌（TQ）调控PIK3CA热点突变p.H1047R和p.H1047L及其在抑制乳腺癌PI3K/Akt1通路中的机制研究》文中认为目的:1.以PIK3CA/ΔNp63α复合物作为肿瘤激活抑制域,利用生物信息学和相关体外实验,分析PIK3CA在乳腺癌中的热点突变及突变后乳腺癌下游通路激活的内在分子机制。2.研究天然小分子化合物百里醌（Thymoquinone,TQ）已知的抑制乳腺癌PI3K/Akt1通路作用。3.探索TQ是否能够抑制乳腺癌PI3K/Akt1/MDM2通路中PIK3CA两个热点突变的激活。方法:1.我们通过NCBI程序分析PIK3CA基因和氨基酸序列在不同物种中是否存在保守;利用Kaplan-Meier绘图仪进行了无复发生存率（Recurrence Free Survival,RFS）分析,以便了解PIK3CA的高表达与乳腺癌RFS的相关关系;同时从“Cancer Browser”肿瘤大数据网站中进一步分析PIK3CA在乳腺癌患者中的突变数据以确定是否有热点突变。2.PIK3CA基因及其突变体的表达载体克隆:我们先从Addgene官网获得了三种以穿刺菌为载体的质粒p HAGE-PIK3CA-WT、p HAGE-p.H1047L和p HAGE-p.H1047R,设计引物后将我们的目的片段用PCR仪扩增出来以进行下一步分子克隆,接着将三段目的片段分别载入pc DNATM5/FRT/TO/2×FLAG载体中,克隆成功后进行菌落PCR扩增、双酶切鉴定以及测序验证克隆是否成功。3.将克隆成功的重组质粒首先在BT-549、He La细胞系中进行脂质体转染,利用蛋白质免疫印迹技术（Western Blot,WB）验证重组质粒能否成功表达FLAG标签蛋白,同时进行p-Akt和Akt表达强弱的检测。4.我们利用生物信息学相关软件分析了在PIK3CA/ΔNp63α复合物中PIK3CA的2个热点突变:p.H1047R、p.H1047L,与PIK3CA-野生型（Wild Type,WT）对比前面二者突变后分子内部发生的变化以探索乳腺癌患者PI3K/Akt1/MDM2通路的激活机制;这些方法包括同源建模、结构和功能预测、蛋白质相互作用分析（Protein-Protein Interaction Analysis,PPI）、分子动力学（Molecular Dynamics,MD）模拟和轨迹分析。5.分别在BT-549、He La细胞系中加入三种重组质粒pc DNATM5-PIK3CA-WT、pc DNATM5-p.H1047L和pc DNATM5-p.H1047R,转染一定时间后用10μM TQ处理,处理细胞时用适量EBC buffer裂解后利用WB进行下游信号通路的检测。6.TQ处理后突变组较WT组下游信号通路有明显变化后,我们针对TQ与PIK3CA进行了分子对接研究（Molecular Docking,MD）。结果:1.PIK3CA在不同物种中高度保守,其高表达与乳腺癌低RFS相关,证明其在乳腺癌患者中起致癌作用。乳腺癌患者所有突变基因中PIK3CA突变频率最高（28.9%）,而在PIK3CA突变中其H1047位的突变发生率最高,位居前列的分别是p.H1047R和p.H1047L。2.构建的三种重组质粒分别通过了PCR、双酶切、测序验证,且均能够在细胞中成功表达FLAG标签蛋白,证明克隆成功。重组质粒在BT-549细胞和He La细胞中转染后,WB发现突变能够增强Akt1磷酸化（BT-549细胞中p.H1047R的磷酸化程度比p.H1047L略高）,但不增加Akt1的总量。3.PIK3CA/ΔNp63α复合物的晶体结构带状图提示p-Akt1水平的升高可能是由于p.H1047R和p.H1047L突变改变了PIK3CA/ΔNp63α复合物的构象所致,PPI相关数据可以说明p.H1047R比p.H1047L能更有效地破坏PIK3CA/ΔNp63α复合物稳定性。4.突变后PIK3CA/ΔNp63α复合物内氨基酸数量和氢键数量、强弱的变化会影响PIK3CA与ΔNp63α的相互作用。而MD模拟分析发现在20、30、40和50ns时间轴上p.H1047R突变体的构象变化最为严重,不仅如此,轨迹分析也进一步发现突变后,尤其是p.H1047R突变体波动性增加最为明显。主成分分析（Principal Component Analysis,PCA）、构象熵和自由能形貌图（Free Energy Landscapes,FEL）进一步解释了PI3K通路中Akt1磷酸化的增加。5.TQ处理过表达重组质粒后可以有效抑制突变体（p.H1047R、p.H1047L）中PI3K/Akt1通路下游蛋白:p-Akt、MDM2,以及磷脂酰肌醇3,4,5三磷酸（phosphatidylinositol 3,4,5 triphosphate,PIP3）的表达或者活性。TQ与PIK3CA的分子对接研究结果表明,TQ可以与PIK3CA结合,结合位点在PIK3CA第700-1000氨基酸残基周围区域,我们推测TQ可以通过结合在PIK3CA激酶结构域发挥其抑制作用。结论:在功能上,我们的研究结果清楚地证实了两种突变体p.H1047R和p.H1047L可以降低ΔNp63α对PIK3CA激酶结构域的抑制作用,导致通过WB检测观察到的PI3K下游信号的活性增加。在结构上,ΔNp63α的DNA结合域（残基:114-359）和PIK3CA的激酶域（残基:797-1068）之间的相互作用在突变后构象被部分破坏。两个热点突变体p.H1047R和p.H1047L经TQ处理后可以观察到下游通路明显被抑制,TQ与PIK3CA的对接结果表明TQ可能通过抑制PIK3CA的激酶结构域发挥其重要作用。PIK3CA两个热点突变的研究不仅有助于转移性乳腺癌（metastatic breast cancer,MBC）患者疾病机制探索,而且对于研究者开发新的小分子靶向治疗策略有重要意义。
李瑾[2]（2020）在《基于机器学习技术的药物虚拟筛选方法研究》文中研究指明作为药物研发的起点,苗头化合物的发现对整个研发过程至关重要。虚拟筛选是苗头化合物发现中的一项重要技术,它利用计算机从海量化合物中快速筛选出特定靶标的候选活性分子,大幅减少在生物化学实验阶段受试化合物数量。随着越来越多的蛋白晶体三维结构被解析,苗头化合物发现研究中基于结构的虚拟筛选方法显示出越来越明显的优势。基于结构的虚拟筛选方法依赖分子对接技术。然而,现有分子对接理论本身存在诸多缺陷,并且众多的对接程序性能各异,仅使用分子对接程序的对接及评分功能对化合物进行排序和筛选,在实际使用中往往无法达到稳定且较好的效果。因此,优化分子对接程序、制定筛选方案对提高基于结构的虚拟筛选方法的成功率具有极其重要的意义。本研究利用机器学习技术对虚拟筛选方案进行优化,从三个方面共同提升苗头化合物发现的成功率和效率。一是改进分子对接方法,模拟小分子和靶标蛋白的结合构象;二是建立化合物活性分类方法,预测小分子的活性,针对模拟出的小分子构象进行初步筛选;三是构建蛋白质-配体结合亲和力预测模型,用于预测初步筛选出的小分子与靶标蛋白的结合强度,进行精细筛选。对此三个方面,本文的主要研究工作如下:1.提出一种基于烟花算法的构象搜索方法。首先明确分子对接中构象搜索过程的优化问题表示;其次,设计了烟花算法应用在分子对接问题上的核心策略,如爆炸算子、变异算子以及烟花选择策略等;再次,根据文化基因算法理论,将烟花算法与BFGS拟牛顿搜索算法相结合,利用烟花算法作为全局优化器在搜索空间中快速定位有希望的区域,BFGS拟牛顿搜索算法在局部进行精细搜索,从而加快收敛速度,以及增加找到最优解的机会;最后,将该方法在Autodock Vina的框架上予以实现,编写了分子对接程序FWAVina,并且在标准测试数据集上对FWAVina进行测试,结果显示,与经典对接程序Autodock Vina相比,FWAVina具有更快的收敛速度及更高的分子对接准确性。2.提出一种基于集成学习技术及Spark平台的化合物活性分类方法ENS-VS。首先,通过集成学习技术将蛋白质-配体相互作用特征和配体结构特征进行特征融合,集成支持向量机、朴素贝叶斯及决策树三种分类算法,提高该方法在不同靶标蛋白上的适用性及稳定性,同时解决活性化合物与非活性化合物样本数量严重不平衡的问题。其次,在Spark平台上实现本方法的并行加速,提高从海量化合物中进行活性化合物筛选的执行效率。最后,基于DUD-E标准数据库分别构建蛋白家族特异性模型、靶标特异性模型与通用模型,总结出模型适用标准:当靶标已知的活性化合物较多时,宜采用靶标特异性模型;当靶标已知的活性化合物较少时,宜采用蛋白家族特异性模型;当出现新的靶标蛋白时可采用通用模型。实验结果表明,对比经典的分子对接程序,ENS-VS方法能有效提高活性化合物筛选的命中率,并且ENS-VS方法可以与任意分子对接程序联合使用。3.提出一种基于图注意力网络的蛋白质-配体结合亲和力预测模型ComplexNet。首先,采用图论中的图结构来表示分子结构数据,旨在从原子水平上自动学习特征。其次,本研究在图注意力网络的基础上做出如下改进:一是在图注意力网络中设计了节点动态特征机制,将边信息动态加入节点特征,每个节点特征随聚合节点的不同而动态变化,解决图注意力网络无法处理边信息的问题;二是引入虚拟超级节点作为图级特征聚合机制,将节点级特征表示转换为图级特征表示,使该网络模型能用于图级的预测问题。再次,模型中引入隐层参数硬共享的多任务学习机制,以配体诱铒构象与晶体三维结构的均方根距离（RMSD）预测作为辅助任务,扩大数据集,以提高Complex-Net的泛化性能。最后,采用四种方案对模型性能进行测试,结果表明,在四种方案中Complex-Net预测结果的Pearson相关系数和Spearman相关系数两个指标均优于基准方法RF-Score及基于卷积神网络的代表方法Pafnucy。本文利用机器学习技术改进分子对接程序、建立化合物活性分类方法以及蛋白质-配体亲和力预测模型,从配体结合构象预测、初步筛选和精细筛选三个方面共同提升药物虚拟筛选方法性能。
何雪峰[3]（2020）在《蛋白质结构虚拟现实可视化和对接程序开发》文中研究说明目前已发布的针对生物大分子的可视化工具可以满足大多数研究者的需求,然而二维的媒介载体与交互方式的局限性使其难以为生物分子的结构和功能研究带来新的视角和思路,虚拟现实技术因其沉浸性和交互性可以弥补这类不足。本论文采用虚拟现实技术,主要开展了以下几方面的工作:第一,以紫细菌的光合作用体系为对象,开发了从生物分子结构与分子动力学模拟轨迹在虚拟现实中可视化的工作流程以实现在虚拟现实场景中分子的显示与交互。在虚拟现实场景中,用户可“拾取”蛋白分子和色素小分子进行观察。本研究为光合体系的研究成果提供了新的呈现方式。第二,我们开发了基于虚拟现实的蛋白质对接游戏平台。用户可以通过该平台对每一个游戏关卡中的蛋白质配体进行三维空间变换操作,使之与蛋白质受体形成蛋白质复合物;对接操作以原始蛋白质复合物构象的空间位置作为参考标准。本平台通过用户对蛋白质的对接操作可增进用户对蛋白质对接原理的学习与理解。第三,本论文初步开发了一套运行在Unreal Engine4虚拟现实引擎的插件——PDBTool,该插件可直接读取和解析蛋白质的PDB文件并构建出蛋白质的三维模型。在PDBTool插件基础上开发了Doc Kit生物大分子对接辅助平台,该平台可将分子非键能量作为参考评价蛋白质受体和配体的亲和力,同时使用CPU+GPU异构并行加速分子非键能量计算,通过该平台用户可以“抓取”蛋白质并依据用户的三维空间感知能力和生物化学背景知识进行对接操作,对接完成可输出目标复合物的PDB格式结构文件。我们有理由相信,虚拟现实技术作为一种新的计算机模拟方式可为生命科学研究领域带来更多价值。
王存新,许先进[4]（2019）在《基于分子对接的反向虚拟筛选方法》文中研究说明基于分子对接的反向虚拟筛选方法在药物靶点确定、老药新用以及药物副作用/毒理研究领域具有重要的应用前景,吸引了药物发现领域研究人员的广泛关注.首先对分子对接方法和蛋白质数据库进行细致的介绍,然后列举目前可以用于反向虚拟筛选的网络服务器,并列举该方法在药物设计领域的一些具体应用,最后对该方法目前所存在的问题进行讨论.
单长宇[5]（2019）在《EPPIN/SEMG1和p62-zz/IDR1的分子模拟及靶向小分子抑制剂研究》文中研究表明蛋白-蛋白相互作用（protein-protein interaction,简称PPI）是调控生物信号的主要实现方式,对其选择性的干预能够改变细胞的功能及命运。在药物研究中,PPI是区别于酶和受体的新靶点,也是药物研究的新热点。通过计算模拟研究PPI的结构和功能,并设计合成新型的小分子先导物具有重要意义。本文对两种不同的蛋白-蛋白相互作用进行了计算机模拟,研究了影响相互作用的关键氨基酸残基;同时,通过生物电子等排体原理设计合成了一种新型的靶向p62-zz结构域的自噬抑制剂。本文从重要的男性避孕靶点入手,通过同源建模、分子对接和分子动力学模拟等计算机模拟手段,研究了附睾蛋白酶抑制蛋白（EPPIN）与精子凝固蛋白Semenogelin1（SEMG1）之间的相互作用模式。动力学模拟结果表明,EPPIN蛋白中的二硫键对其结构的稳定发挥着重要作用。根据计算得到的结合自由能对EPPIN/SEMG1复合物模型进行评估,发现EPPIN能够通过其C-端的Tyr107、Gly112、Asn116、Gln118和Asn122等关键氨基酸残基与SEMG1的产生相互作用,而其N-端的残基Arg32对它们的结合相互作用也有贡献。此外,我们还发现Arg32、Asn114、Asn116、Phe117和Asn122形成的对接口袋对EPPIN新配体的设计具有重要意义。这一详细的结合相互作用研究可能有助于更好地了解EPPIN的生物学功能,并为男性非激素避孕药的开发提供基础和支撑。其次,选择了报道的首个p62-zz结构域多肽配体:天然防御调节因子-1（Innate Defence Regulator 1,IDR-1）,完成了该多肽的模型构建、与p62-zz结构域的对接、p62-zz/IDR-1蛋白复合物的分子动力学模拟以及结合自由能的计算。结果显示IDR-1短肽能以多个氨基酸残基（Leu1,Ala7,Arg11及Lys13）与p62-zz结构域中精氨酸配体附近的关键氨基酸残基（Ile127,Cys128,Asp129及Asp147,Asp149）产生相互作用。此蛋白-蛋白相互作用研究有助于更好地了解p62-zz的结构和生物学功能,能够为p62-zz蛋白抑制剂或p62-zz/IDR-1蛋白相互作用小分子抑制剂的开发提供关键的靶标位点。最后,本文还基于p62-zz结构域的小分子抑制剂XIE1004,通过生物电子等排体原理设计合成了8个5-氨基-2-醚-苯甲酰胺衍生物。通过对系列衍生物调控MCF-7细胞自噬过程进行评价和筛选,发现4d能够显着影响细胞自噬;通过免疫印迹、透射电镜、激光共聚焦等方式,发现该化合物能够通过抑制自噬降解,阻遏细胞中自噬流的正向流动,从而发挥自噬抑制作用;此外,4d可以显着增强长春新碱对耐长春新碱食管癌细胞株Eca109/VCR的增殖抑制敏感性,二者具有协同作用;计算模拟研究表明4d可能与p62-zz结合抑制自噬。该研究表明4d是一种具有开发潜力的新型自噬降解抑制剂,并且可作为增敏剂与常规化疗药物联用协同治疗食管癌,为后续的药物开发奠定了基础。
吴丰旭[6]（2019）在《蛋白-蛋白/小分子相互作用的分子模拟新方法研究》文中研究表明药物在保障人类健康方面发挥着不可替代的作用。然而,随着时代的发展,开发一个高活性低毒抵抗性的新药越来越难,研发成本也越来越高,研发周期越来越长。计算机辅助药物分子设计在提高新药研发效率方面发挥着重要作用,其核心就是在于利用计算机技术帮助我们理解药物靶标（蛋白质）与药物分子之间的相互作用规律。因此,发展计算机辅助药物分子设计方法具有重要的理论与实际意义。本文将利用DFT、自由能微扰、分子动力学等理论计算方法研究分子间的相互作用,藉此发展分子模拟计算新方法,并应用于小分子结构设计、药物抗性预测以及蛋白-蛋白互作的热点氨基酸预测等方面研究,取得了较为理想的计算结果,进一步结合我们课题组独有的网络计算资源将这些计算工具开发成网络计算平台,便于更多的科研工作者使用这些新方法。首先,我们发展了一种基于DFT量化计算取代基Sterimol立体效应参数的新方法。对三个具体的体系构建了 DFT-QSAR模型,其中对PDK1抑制剂体系的r2达到了 0.890,比使用体积描述符构建的模型（r2=0.748）高了近0.15,显着优于使用体积描述符构建的模型,在其他两个体系中也有不同程度的提高。同时我们还对PDK1抑制剂小分子取代基与靶标局部口袋进行比较,结合QSAR方程,从小分子与受体活性腔相互匹配的层面上解释了方程中取代基的最大长度与活性成正相关的原因,也证明了我们的Sterimol参数在描述立体效应参数的时候比体积描述符更有优势。通过对Sterimol参数量化计算方法的开发和研究,在提高计算精度的同时,还克服了前期开发的体积描述符在描述取代基立体效应方面的不足。其次,开发了基于结构的Hit-to-Lead配体定向进化分子设计方法,用于从苗头化合物到先导化合物的优化。与此同时,我们构建了 44个取代基的片段库,在计算方法上,采用自由能微扰的策略,加上只需要针对苗头化合物-靶标蛋白复合物进行分子动力学模拟而不需要对所有的衍生化合物-靶标蛋白体系进行分子动力学模拟,并且我们在结构优化阶段添加了短时分子动力学模拟使得最后得到的小分子与蛋白的结合模式更加合理,拓展了该方法的使用范围。我们搜集了文献中有活性实验值的19个体系、157个小分子的数据作为数据集验证该方法的准确性,该方法在区分正负样本水平上的准确率达到了 93.6%,预测值与实验值的线性相关值R2达到了0.82,证明了该方法的准确性。最后我们将该方法发展成为AILDE网络服务http://chemvang.ccnu.edu.cn/ccb/server/AILDE/,用于快速精确的 Hit-to-Lead 优化,并且提供给用户提交任务和查看结果的功能,让更多对计算机辅助药物分子设计没有基础的研究者可以零基础方便快捷的使用我们的服务器实现从苗头化合物到先导化合物的优化。然后,我们将自由能微扰理论与分子动力学模拟相结合,构建了基于氨基酸突变扫描的药物抗性预测新方法,相比于传统的基于结构的抗性预测方法,它能模拟更多的突变体类型,而且由于对突变体系增加了短时分子动力学模拟,从而使得突变体与小分子的结合构象更加接近于真实结合构象,构象采样后的结合能计算更加准确。我们对文献中报道的有抗性实验数据的17个体系的突变类型分布广泛的311个突变体进行了计算,最后得到的计算结果显示,在预测样本有无抗性方面准确率接近90%。最后,为了使更多的研究者能使用我们的方法进行药物抗性预测方面的工作,我们构建了第一个基于结构的能够用于多体系从头预测药物抗性的网络计算工具 AIMMS,网址 http://chemyang.ccnu.edu.cn/ccb/server/AIMMS/,可供用户免费使用,并且提供两种提交任务的模式,而且结果输出丰富多样,相信可以给做抗性预测方面的研究者带来更多的便利。并且我们使用AIMMS对植物激素ABA与其靶标PYR复合物进行突变扫描计算,最终成功找到了 4种在实验上能使ABA与PYR结合更紧密的突变体。最后,我们将分子动力学结合自由能微扰的思想应用到蛋白-蛋白相互作用的研究,用于寻找蛋白-蛋白互作界面上的热点氨基酸残基及其突变效应的预测。首先通过丙氨酸扫描的方法寻找蛋白互作界面上的热点氨基酸残基,然后在此基础之上我们进一步的对热点氨基酸残基实施全突变扫描来设计更多的突变体,以期能获得更多对蛋白互作产生较大影响的突变体。基于该方法,我们对有蛋白-蛋白互作实验值的32个体系的758个突变体组成的样本集进行了计算验证,经过统计分析,我们的计算方法在区分正负样本的准确率上达到了 79.3%;计算值与实验值的线性拟合相关系数R2=0.64,比其它已发表的线性系数最高的预测方法要高出超过10%。为了使更多的研究者能够使用我们的方法,我们将蛋白计算突变扫描方法开发成第一个在蛋白-蛋白互作界面上判断热点氨基酸残基及其突变效应的网络计算工具PIIMS,网址http://chemyang.ccnu.edu.cn/ccb/server/PIIMS/,提供给用户免费使用,研究者可以通过服务器提交自己的任务并且获得丰富多样的任务输出展示结果。
王宏瑞[7]（2018）在《蛋白质-小分子柔性对接采样算法的研究》文中研究表明理解蛋白质与配体的相互作用对于新药的研发至关重要。研究蛋白质-小分子（Protein-Ligand,P-L）对接的目的在于通过已知配体小分子和目标蛋白质3D结构来预测和评估其复合物的3D构象。随着已解析蛋白质单体结构的数量不断增加,促使运用计算方法预测P-L对接后复合物高精度3D构象成为药物发现过程中的关键环节。相对于传统的刚性对接,P-L柔性对接具有采样空间巨大的特点。因此,本文在对P-L柔性对接关键技术分析基础之上,侧重于柔性对接关键技术重要组成部分的采样算法展开了如下研究:1、分析了P-L柔性对接过程中的关键技术问题。提出P-L柔性对接过程中构象空间采样和候选复合体判别打分两个中心问题,并把这两个中心问题进一步细分为Protein的柔性、Ligand的准备、构象空间的采样方法、打分函数、对复合物对接结果的重打分与后期处理等子问题,着重强调了采样算法在整个P-L柔性对接过程中的重要性。2、在Rosetta平台上应用集合对接协议。对传统Rosetta Ligand协议使用集合对接的方法进行扩展。通过联合几何距离约束（geometric distance constraints,GDC）和重新优化重组受体侧链（repacking receptor side-chain,RRSC）的方法生成和选择有代表性结构作为对接模板。实验结果表明,使用集合对接协议对于那些传统方法不能过获得满意预测结果的目标,能够产生和识别出更多正确的复合物构象。3、基于传统Rosetta Ligand协议使用副本交换蒙特卡罗（replica exchange Monte Carlo,REMC）增强采样算法进行扩展。通过引入多目标优化帕累托（Pareto）边沿信息,选择非绝对占有优势低能量构象集合中最具代表性的结构作为交换的副本,有效地调整副本交换的策略,促使传统REMC算法快速收敛到较低能量状态。通过对蒙特卡罗（Monte Carlo,MC）、REMC、多目标REMC（multi-objective optimizationREMC,MO-REMC）和混合MO-REMC（hybrid MO-REMC,HMO-REMC）四种采样算法的预测结果进行深度分析后表明。本文提出的MO-REMC和HMO-REMC增强采样算法在Rosetta Ligand协议中表现出高效的性能,在基于绑定能评估的柔性对接结构预测中有着令人印象深刻的准确性。4、对传统Rosetta Ligand协议使用自适应温度REMC（adaptive temperature REMC,AT-REMC）算法进行扩展。AT-REMC算法使用相邻链之间平均接受率信息作为衡量指标及时调整传统REMC算法运行过程中的温度参数,促使REMC采样算法能够在不断迭代过程中以较快的速度平稳收敛。本文还对MC、自适应温度MC（adaptive temperature MC,AT-MC）、REMC以及AT-REMC四种采样算法生成的预测结果进行性能分析。实验结果表明,AT-REMC采样算法能够在迭代过程中不断地调整相应的温度参数,在P-L柔性对接过程中能够明显提高预测构象的精度,加快采样收敛的速度。本文的贡献主要体现在以下四个方面:首先,相对于刚性对接,提出了在P-L柔性对接关键技术中构象空间采样和候选复合体判别打分两个中心问题,并把这两个问题进一步细分为多个切实可行的子问题逐一加以解决。其次,从Protein的柔性表达出发,使用GDC和RRSC方法分别生成和选择有代表性结构作为初始构象对接模板,对传统Rosetta Ligand协议使用集合对接的方法进行扩展。第三,从P-L柔性对接构象空间的采样方法入手,原创性地提出MO-REMC和HMO-REMC增强采样算法,极大地提高了现有协议构象空间的采样效率。最后,使用AT-REMC采样算法对原有Rosetta Ligand柔性对接协议进行扩展。实验结果表明,这些手段和方法对P-L柔性对接过程中复合物的成功预测起到了有益的推进作用,对后续相关研究具有重要的参考价值。
于延庆[8]（2015）在《分子伴侣HdeA作用机制的模拟研究》文中认为HdeA作为酸性分子伴侣存在于肠道致病菌的周质空间中。当肠道致病菌进入胃部的强酸性环境时,HdeA由二聚体迅速解离成单体发挥分子伴侣活性,与底物蛋白进行结合防止它们变性聚集,帮助肠道致病菌安全地到达肠道,从而引发肠道疾病。目前,对于HdeA的研究还存在很多未解决的问题,包括HdeA在酸性条件下的构象变化以及HdeA与底物蛋白之间的相互作用模式等等。我们以此为出发点,使用分子模拟技术对这些问题作了探究。利用恒定pH下的分子动力学方法（CPHMD）探究HdeA二聚体在不同pH值时的构象变化。分析酸性氨基酸质子化对HdeA二聚体表面稳定性的影响,发现D20,D43和D51质子化使HdeA二聚体的稳定性减弱最明显。对比HdeA的二聚体在不同pH值下的二级结构,我们发现:酸性氨基酸的质子化可导致HdeA的螺旋结构展开,pH值越低构象展开越明显;酸性氨基酸的质子化并不是HdeA二聚体解离的主要原因。利用分子对接和分子动力学模拟方法探究了HdeA与底物蛋白DegP、SurA之间的相互作用机制。通过MM-PBSA方法计算体系间的结合自由能,HdeA与DegP和SurA的结合自由能分别为-47.34kcal/mol,-102.92kcal/mol,并且确定了HdeA与底物蛋白结合的主要驱动力为疏水性作用。通过分析复合物体系的作用模式、氢键作用以及根据能量分解的结果,确定了HdeA与底物蛋白DegP、SurA结合的主要区域为疏水性区域,形成氢键的氨基酸残基主要分布在非疏水性区域,HdeA中L22、A23、D25、E26、L39、N40、K42、Q68、K84以及处于N端和C端柔性较大的氨基酸残基与底物蛋白DegP、SurA结合时均发挥着重要的作用。本研究首次使用分子模拟技术探究HdeA与底物蛋白之间的相互作用,为以后使用实验手段探究HdeA与底物蛋白之间的作用机制以及设计HdeA抑制剂提供了理论参考。
张晨晨[9]（2015）在《脱氮硫杆菌SoxY,SoxZ与SoxB蛋白的同源建模和相互作用研究》文中进行了进一步梳理随着现代经济的迅猛发展,工业生产过程中排放的废气和废水对环境造成极大的污染。在短期内能源结构无法改变的情况下,如何对工业产生的废气、废水进行有效的处理,是个亟待解决的问题。与传统的物理、化学脱硫方法相比,生物脱硫法表现出了一系列的优势,因此成为近些年来研究脱硫技术的热点。作为兼性厌氧菌,脱氮硫杆菌能够在有氧和厌氧条件下,通过多种代谢途径氧化不用的硫化合物分子。其中由sox（硫氧化）基因簇编码的Sox蛋白质体系,是光能和非光能硫氧化细菌中最普遍存在的硫氧化代谢途径之一,它对微生物的正常生长代谢以及硫在自然界中的循环有重要意义。但是目前PDB数据库中尚没有脱氮硫杆菌的Sox蛋白。基于现代分子模拟技术,本研究利用同源建模法分别构建了Sox Y、Sox Z与Sox B蛋白的三维结构模型,并通过分子力学方法优化后得到稳定的结构。采用PROCHECK、ERRAT、VERIFY3D和PROSA四种方法进行评估,证明了所建Sox Y、Sox Z与Sox B蛋白质模型的三维结构是合理的。以天然蛋白质结构2OXG为模板,经二聚体模型搭建和分子力学优化得到了稳定的Sox YZ二聚体结构。蛋白质相互作用分析发现Sox Y和Sox Z亚基在形成二聚体时产生的疏水率为50.85%,界面处有12个短强氢键和1个Π键参与维持二聚体结构的稳定。界面处氨基酸残基作用能的分析揭示了两亚基的结合模式和重要残基,静电作用是促使二聚体结构形成的主要驱动力,其中Sox Z亚基的残基THR28、ARG31、LYS32、SER64、GLY65、VAL66、SER67对Sox Y亚基活性位点构象的稳定可能有重要作用。通过多序列比对,确定了脱氮硫杆菌Sox B蛋白的活性中心,用于指导蛋白质对接过程。经ZDOCK对接计算,RDOCK和分子力学优化后得到了稳定的Sox B-Y复合物。以2WDE为模板经分子力学优化过程构建了复合物Sox B-Y-S2O3-。蛋白质-蛋白质相互作用分析发现复合物Sox B-Y-S2O3-和二聚体Sox YZ在形成过程中产生的疏水相互作用大小相似。Sox B-Y-S2O3-相互作用界面处有11个短强氢键和2个盐键参与维持二聚体结构的稳定。静电相互作用分析发现Sox B蛋白活性中心处有6个氨基酸残基形成了新的正电势中心,与Sox Y蛋白以及底物小分子形成新的静电互补作用。界面处氨基酸残基作用能的分析揭示了两亚基的结合模式和重要残基,其中TRP206和ARG454虽未被定义为活性中心,但是对于稳定复合物Sox B-Y-S2O3-的构型可能有重要贡献。
王宏瑞,陈阳,吕强[10]（2014）在《蛋白质-配体柔性对接综述》文中研究说明蛋白质与配体的相互作用在药物发现与筛选、功能食品开发等方面,都具有重要的科学意义。研究蛋白质-配体对接的目的在于通过已知配体和目标蛋白质的三维结构,运用计算手段来预测和评估蛋白质-配体复合物的三维构象,从而更好地理解蛋白质-配体之间的相互作用。随着已解析蛋白质单体结构的数量和计算能力的不断增加,蛋白质-配体对接也越来越现实并可靠。作者对蛋白质-配体柔性对接过程中所涉及的蛋白质的柔性、配体的准备、构象空间的采样方法、打分函数及其后期处理等方面进行了综述。
二、预测蛋白质-蛋白质复合物结构的软对接算法(英文)（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、预测蛋白质-蛋白质复合物结构的软对接算法(英文)（论文提纲范文）
（1）百里醌（TQ）调控PIK3CA热点突变p.H1047R和p.H1047L及其在抑制乳腺癌PI3K/Akt1通路中的机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 英汉缩略词对照表 |
| PIK3CA突变在乳腺癌中的研究进展 综述 |
| 参考文献 |
| 攻读硕士学位期间发表论文和着作情况 |
| 致谢 |
（2）基于机器学习技术的药物虚拟筛选方法研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 1 绪论 |
| 1.1 研究背景 |
| 1.2 研究目的与意义 |
| 1.3 研究现状与问题 |
| 1.3.1 药物虚拟筛选方法研究现状 |
| 1.3.2 分子对接技术研究现状 |
| 1.3.3 蛋白质-配体亲和力预测研究现状 |
| 1.4 主要研究内容 |
| 1.4.1 基于烟花算法的构象搜搜索方方法研究 |
| 1.4.2 基于集成学习技术及Spark平台的化合物活性分类方法研究 |
| 1.4.3 基于图注意力网络的的蛋白质-配体结合亲和力预测模型研究 |
| 1.5 本文组织结构 |
| 2 研究相关理论基础 |
| 2.1 计算机辅助药物设计 |
| 2.2 蛋白质与配体分子 |
| 2.3 虚拟筛选 |
| 2.4 分子对接 |
| 2.5 机器学习 |
| 2.6 Spark分布式计算框架 |
| 2.6.1 Spark概述 |
| 2.6.2 基本概念和架构设计 |
| 2.7 本章小结 |
| 3 基于烟花算法的构象搜搜索方方法 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 烟花算法与BFGS算法介绍 |
| 3.2.1 烟花算法基本框架 |
| 3.2.2 BFGS拟拟牛顿优化算法 |
| 3.3 FWAVina构象搜搜索方方法构建 |
| 3.3.1 分子对接的模型表示 |
| 3.3.2 适应度函数 |
| 3.3.3 构象变化方式及约束条件 |
| 3.3.4 烟花算法相关算子及策略设计 |
| 3.3.5 FWAVina构象搜索方法整体流程 |
| 3.4 FWAVina构象搜索方法的全局收敛性证明 |
| 3.5 实验设计与结果 |
| 3.5.1 环境搭建 |
| 3.5.2 数据集 |
| 3.5.3 分子对接实验方法 |
| 3.5.4 虚拟筛选实验方法 |
| 3.5.5 实验结果 |
| 3.6 本章小结 |
| 4 基于集成学习技术及Spark平台的化合物活性分类方方法 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 总体思路 |
| 4.3 ENS-VS化合物活性分类方法构建 |
| 4.3.1 分子对接 |
| 4.3.2 特征提取 |
| 4.3.3 基分类器的生成策略 |
| 4.3.4 基分类器的选择策略 |
| 4.3.5 ENS-VS算法详详细设计 |
| 4.3.6 ENS-VS算法关键策略分析 |
| 4.4 ENS-VS并行计算实现 |
| 4.4.1 HDFS分布式数据存储 |
| 4.4.2 Spark运行基本流程 |
| 4.4.3 ENS-VS模型训练阶段并行方案 |
| 4.4.4 ENS-VS模型测试阶段并行方案 |
| 4.5 实验 |
| 4.5.1 模型构建方案 |
| 4.5.2 ENS-VS准确性测试 |
| 4.5.3 Spark平台下ENS-VS并行性能测试 |
| 4.6 本章小结 |
| 5 基于图注意力网络的蛋白质-配体结合亲和力预测模型 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 图神经网络概述 |
| 5.3 Complex-Net模型构建关键技术 |
| 5.3.1 复合物图结构表示 |
| 5.3.2 图注意力层 |
| 5.3.3 动态特征机制 |
| 5.3.4 虚拟超级节点 |
| 5.3.5 辅助任务 |
| 5.4 Complex-Net模型网络架构 |
| 5.4.1 初始化方法 |
| 5.4.2 辅助任务数据的随机抽样 |
| 5.4.3 对于无标签数据的梯度计算 |
| 5.4.4 网络正则化 |
| 5.4.5 计算需求 |
| 5.4.6 训练过程和模型选择 |
| 5.5 实验 |
| 5.5.1 数据集准备 |
| 5.5.2 实验方案 |
| 5.5.3 性能指标 |
| 5.5.4 实验结果与分析 |
| 5.6 本章小结 |
| 6 总结与展望 |
| 6.1 工作总结与主要创新 |
| 6.2 未来研究展望 |
| 附录 |
| 参考文献 |
| 攻博期间科研情况 |
| 致谢 |
（3）蛋白质结构虚拟现实可视化和对接程序开发（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 缩略词表 |
| 1 绪论 |
| 1.1 虚拟现实技术 |
| 1.2 虚拟现实中的生物大分子可视化 |
| 1.3 研究的目的与意义 |
| 2 光合作用体系分子在虚拟现实中的显示与交互 |
| 2.1 前言 |
| 2.2 开发流程和方法 |
| 2.2.1 实验材料 |
| 2.2.2 开发流程 |
| 2.2.3 光合作用体系分子模型构建 |
| 2.2.4 虚拟现实交互式功能的开发 |
| 2.3 结果与分析 |
| 2.4 结论 |
| 3 蛋白质-蛋白质对接的虚拟现实教育游戏 |
| 3.1 前言 |
| 3.2 开发流程和方法 |
| 3.2.1 实验材料 |
| 3.2.2 游戏关卡设计 |
| 3.2.3 虚拟操作界面设计 |
| 3.3 结果与分析 |
| 3.4 结论 |
| 4 Doc Kit—基于分子非键能量的蛋白质-蛋白质对接虚拟现实平台 |
| 4.1 前言 |
| 4.2 开发流程和方法 |
| 4.2.1 实验材料 |
| 4.2.2 开发流程 |
| 4.2.3 蛋白质文件的读取与解析 |
| 4.2.4 基于DSSP的蛋白质二级结构解析 |
| 4.2.5 蛋白质三维模型构建 |
| 4.2.6 用于预测蛋白质复合物亲和力的非键能计算 |
| 4.2.7 异构并行对非键能计算的优化 |
| 4.3 结果与分析 |
| 4.4 结论 |
| 5 总结与展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
（4）基于分子对接的反向虚拟筛选方法（论文提纲范文）
| 1 分子对接方法 |
| 1.1 主要的分子对接程序 |
| 1.2 分子对接程序的算法简介 |
| 1.3 打分函数 |
| 2 靶点蛋白质数据库 |
| 3 网络服务器 |
| 4 应用实例 |
| 5 困难与挑战 |
（5）EPPIN/SEMG1和p62-zz/IDR1的分子模拟及靶向小分子抑制剂研究（论文提纲范文）
| 缩略语表 |
| 英文摘要 |
| 中文摘要 |
| 第一章 绪论 |
| 第一节 蛋白-蛋白相互作用 |
| 1.1 蛋白-蛋白相互作用简介 |
| 1.2 蛋白-蛋白复合物的特殊结构 |
| 第二节 PPI的计算机模拟 |
| 2.1 蛋白-蛋白复合物结构解析现状 |
| 2.2 传统方法在蛋白-蛋白复合物结构解析中的局限 |
| 2.3 蛋白-蛋白复合物结构的计算机模拟 |
| 第三节 靶向PPI的小分子药物研究 |
| 3.1 PPI调节剂简介 |
| 3.2 PPI调节剂开发思路 |
| 3.3 PPI抑制剂简介 |
| 第四节 本文的主要研究内容 |
| 第二章 附睾蛋白激酶(EPPIN)与生精蛋白I(SEMG1)的蛋白相互作用模拟研究 |
| 第一节 前言 |
| 第二节 EPPIN/SEMG1 蛋白复合物模型的构建 |
| 2.1 实验方法 |
| 2.2 结果与讨论 |
| 2.3 小结 |
| 第三节 EPPIN/SEMG1 蛋白复合物的分子动力学模拟 |
| 3.1 实验方法 |
| 3.2 结果与讨论 |
| 3.3 小结 |
| 第四节 EPPIN与 EP055 的分子对接研究 |
| 4.1 实验方法 |
| 4.2 结果与讨论 |
| 4.3 小结 |
| 第三章 p62-zz蛋白与天然防御调节因子1(IDR-1)的结合相互作用模拟研究 |
| 第一节 前言 |
| 第二节 p62-zz/IDR-1 蛋白复合物模型构建 |
| 2.1 实验方法 |
| 2.2 结果与讨论 |
| 2.3 小结 |
| 第三节 p62-zz/IDR-1 蛋白复合物的分子动力学模拟 |
| 3.1 实验方法 |
| 3.2 结果与讨论 |
| 3.3 小结 |
| 第四节 p62-zz蛋白对接口袋研究 |
| 4.1 实验方法 |
| 4.2 结果与讨论 |
| 4.3 小结 |
| 第四章 新型p62-zz抑制剂的改造及其自噬调节及对耐药肿瘤细胞株增敏活性的评价 |
| 第一节 前言 |
| 第二节 新型自噬抑制剂的合成 |
| 2.1 合成路线 |
| 2.2 产物结构表征 |
| 2.3 小结 |
| 第三节 化合物调节自噬活性评价 |
| 3.1 材料与方法 |
| 3.2 结果与分析 |
| 3.3 小结 |
| 第四节 小分子化合物与p62-zz配体相似性及分子对接研究 |
| 4.1 材料与方法 |
| 4.2 结果与分析 |
| 4.3 小结 |
| 第五节 化合物对耐药肿瘤细胞增敏活性评价 |
| 5.1 材料与方法 |
| 5.2 结果与分析 |
| 5.3 小结 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 文献综述 蛋白质-蛋白质相互作用的结构预测及其在生物医学领域的应用 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 攻读硕士期间发表的论文 |
| 致谢 |
（6）蛋白-蛋白/小分子相互作用的分子模拟新方法研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 本文主要创新点 |
| 第一章 文献综述 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 计算机辅助药物设计 |
| 1.2.1 基于配体的药物设计 |
| 1.2.2 基于结构的药物设计 |
| 1.3 DFT-QSAR的发展和立体效应参数 |
| 1.3.1 QSAR及其基本方法 |
| 1.3.2 DFT-QSAR的发展 |
| 1.3.3 立体效应参数 |
| 1.4 先导化合物的设计和发现 |
| 1.4.1 先导化合物的发现方法 |
| 1.4.2 计算机辅助先导发现研究进展 |
| 1.5 药物分子的抗性及抗性预测方法 |
| 1.5.1 基于数据的预测方法 |
| 1.5.2 基于结构的预测方法 |
| 1.5.3 药物抗性预测研究进展 |
| 1.6 蛋白-蛋白互作和热点氨基酸残基 |
| 1.6.1 蛋白质互作的测定方法和数据库 |
| 1.6.2 蛋白质互作研究对药物设计的意义 |
| 1.6.3 热点氨基酸残基的预测方法研究进展 |
| 1.7 课题的提出 |
| 参考文献 |
| 第二章 STERIMOL参数量化计算方法开发和DFT-QSAR研究 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 DFT方法计算取代基STERIMOL参数和QSAR模型的构建 |
| 2.2.1 DFT方法计算取代基Sterimol参数 |
| 2.2.2 基于Sterimol参数的DFT-QSAR模型构建 |
| 2.3 计算结果与分析 |
| 2.4 本章小结 |
| 参考文献 |
| 第三章 基于配体定向进化模拟的分子设计方法及平台搭建 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 配体定向进化计算方法的设计 |
| 3.2.1 取代基库的构建 |
| 3.2.2 配体定向进化计算程序设计 |
| 3.3 计算方法验证 |
| 3.3.1 数据收集 |
| 3.3.2 计算结果分析 |
| 3.3.3 计算结果举例 |
| 3.4 AILDE网络服务器的开发 |
| 3.5 本章小结 |
| 参考文献 |
| 第四章 基于氨基酸突变扫描的药物抗性预测方法开发及平台搭建 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 氨基酸突变扫描方法的开发 |
| 4.2.1 氨基酸残基突变方法的选择 |
| 4.2.2 自动计算突变扫描计算方法的设计 |
| 4.3 自动氨基酸突变扫描方法验证 |
| 4.3.1 抗性数据的收集 |
| 4.3.2 计算结果分析与讨论 |
| 注释 |
| 4.4 AIMMS网络服务器的开发和应用 |
| 4.5 本章小结 |
| 参考文献 |
| 第五章 蛋白-蛋白互作的热点氨基酸识别方法开发及平台搭建 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 蛋白-蛋白界面计算突变扫描方法的开发 |
| 5.2.1 界面氨基酸残基的识别 |
| 5.2.2 丙氨酸突变扫描识别热点氨基酸残基 |
| 5.2.3 热点氨基酸位点的突变体设计 |
| 5.3 计算方法验证与结果讨论 |
| 5.3.1 蛋白-蛋白互作突变体数据收集 |
| 5.3.2 计算结果讨论与分析 |
| 5.4 PIIMS服务器的开发和应用 |
| 5.5 本章小结 |
| 参考文献 |
| 全文总结 |
| 附录 |
| 附录一 主要名词英文全称、缩写对照表 |
| 附录二 AHAS、PDK1和CATHEPSIN K体系量子化学描述符计算结果 |
| 附录三 分子定向进化计算结果汇总 |
| 附录四 氨基酸突变扫描计算结果汇总 |
| 附录五 氨基酸突变扫描方法与CMS方法在四种抗性等级阈值下预测结果准确率比较 |
| 附录六 蛋白-蛋白互作计算结果汇总 |
| 攻读学位期间发表的SCI论文及软件着作权 |
| 致谢 |
（7）蛋白质-小分子柔性对接采样算法的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 课题背景 |
| 1.2 研究内容 |
| 1.3 研究意义 |
| 1.4 本文组织结构 |
| 第二章 蛋白质-小分子柔性对接关键技术分析 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 Protein的柔性 |
| 2.2.1 软对接 |
| 2.2.2 侧链柔性 |
| 2.2.3 受体集合对接 |
| 2.2.4 混合模型 |
| 2.3 Ligand的准备 |
| 2.3.1 系统化采样 |
| 2.3.2 增量构造 |
| 2.4 构象空间的采样方法 |
| 2.4.1 MC/模拟退火算法 |
| 2.4.2 遗传算法 |
| 2.4.3 群智能算法 |
| 2.5 打分函数 |
| 2.5.1 基于力场的打分函数 |
| 2.5.2 经验性的打分函数 |
| 2.5.3 基于知识的打分函数 |
| 2.5.4 共同评价打分 |
| 2.6 复合体对接结果的分析与后期处理 |
| 2.6.1 基于物理的重打分 |
| 2.6.2 交互指纹 |
| 2.7 其它方面的进展 |
| 2.7.1 同源建模对接 |
| 2.7.2 HIV-1Protease、GPCR、Protein Kinase是研究热点 |
| 2.7.3 水分子在对接中的显性作用 |
| 2.8 本章小结 |
| 第三章 蛋白质-小分子集合对接协议设计与实现 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 P-L集合对接测试数据集的预处理 |
| 3.2.1 测试数据集 |
| 3.2.2 生成蛋白质构象集合 |
| 3.2.3 有代表性对接模板的选择方法 |
| 3.2.4 选择受体Protein有代表性结构模板 |
| 3.2.5 配体柔性的预处理 |
| 3.3 Rosetta Ligand集合对接协议 |
| 3.3.1 集合对接协议流程图 |
| 3.3.2 对接过程中使用到的打分函数 |
| 3.3.3 对接后的重打分 |
| 3.4 实验与分析 |
| 3.4.1 单初始构象对接结果 |
| 3.4.2 使用GDC方法集合对接的结果 |
| 3.4.3 使用RRSC方法集合对接的结果 |
| 3.4.4 单初始结构对接和集合对接的比较 |
| 3.5 讨论 |
| 3.5.1 蛋白质柔性条件下采样复合体构象 |
| 3.5.2 通过最低能量寻找近天然结构 |
| 3.5.3 通过后期处理获得近天然构象 |
| 3.6 本章小结 |
| 第四章 基于多目标准则的副本交换采样算法 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 MC和REMC采样算法原理 |
| 4.2.1 MC采样算法原理 |
| 4.2.2 REMC采样算法原理 |
| 4.3 多目标优化问题及相关定义 |
| 4.3.1 多目标优化问题 |
| 4.3.2 多目标优化问题相关定义 |
| 4.3.3 双目标优化问题 |
| 4.4 P-L柔性对接测试数据集的准备 |
| 4.4.1 测试数据集 |
| 4.4.2 受体和配体的准备 |
| 4.4.3 对接过程中使用到的打分函数 |
| 4.5 P-L柔性对接不同采样算法的实施 |
| 4.5.1 MC采样算法 |
| 4.5.2 REMC采样算法 |
| 4.5.3 MO-REMC采样算法 |
| 4.5.4 HMO-REMC采样算法 |
| 4.6 实施中参数的配置以及对结果的评价方法 |
| 4.6.1 采样算法参数的配置 |
| 4.6.2 对预测结果的评价方法 |
| 4.7 实验与分析 |
| 4.7.1 不同采样算法之间性能的比较 |
| 4.7.2 同一目标在不同采样算法和规模下性能的比较 |
| 4.7.3 不同采样算法和规模下对接结果的总结 |
| 4.7.4 不同采样算法收敛性的比较 |
| 4.8 本章小结 |
| 第五章 基于自适应温度的副本交换采样算法 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 自适应采样算法原理 |
| 5.3 自适应采样算法理论基础 |
| 5.4 在P-L柔性对接中实施AT-REMC采样算法 |
| 5.4.1 AT-REMC采样算法中初始温度阶梯的构造 |
| 5.4.2 在AT-REMC采样算法中使用单点随机交换策略 |
| 5.4.3 在Rosetta Ligand协议中使用AT-REMC采样算法 |
| 5.4.4 AT-REMC采样算法在对接中实施的细节 |
| 5.4.5 对预测结果的评价方法 |
| 5.5 实验与分析 |
| 5.5.1 AT-REMC算法与传统算法之间采样性能的比较 |
| 5.5.2 同一样例在不同采样算法和规模下的性能比较 |
| 5.5.3 不同采样算法和规模下对接结果的总结 |
| 5.5.4 不同采样算法收敛性的比较 |
| 5.5.5 Ligand预测构象与晶体结构的比较 |
| 5.6 本章小结 |
| 第六章 总结与展望 |
| 6.1 工作总结 |
| 6.2 研究展望 |
| 参考文献 |
| 发表文章目录及科研项目 |
| 致谢 |
（8）分子伴侣HdeA作用机制的模拟研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 文献综述 |
| 1.1 分子伴侣简介 |
| 1.2 宿主-病原体相互作用的耐酸机制 |
| 1.3 肠道致病菌细胞质中的耐酸机制 |
| 1.4 肠道致病菌周质空间中耐酸机制的研究进展 |
| 1.4.1 分子伴侣HdeA的保护机制 |
| 1.4.2 分子伴侣HdeA的解离 |
| 1.4.3 分子伴侣HdeA的底物释放机制 |
| 1.4.4 分子伴侣HdeA活性的结构基础 |
| 1.5 模拟方法简介 |
| 1.5.1 分子对接技术 |
| 1.5.2 分子动力学模拟技术 |
| 1.6 本课题的研究内容与意义 |
| 第二章 不同p H值下HdeA构象变化的分子动力学模拟 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 理论与计算方法 |
| 2.2.1 硬件平台 |
| 2.2.2 软件平台 |
| 2.2.2.1 Amber简介 |
| 2.2.2.2 VMD简介 |
| 2.2.2.3 Pymol简介 |
| 2.2.3 基于GB隐式溶剂模型的CPHMD技术 |
| 2.2.4 pKa和 ΔΔG值的计算 |
| 2.3 试验过程 |
| 2.3.1 模拟体系的建立 |
| 2.3.2 分子动力学模拟 |
| 2.4 试验结果分析 |
| 2.4.1 模拟体系的稳定性分析 |
| 2.4.2 pKa和 ΔΔG值分析 |
| 2.4.3 不同pH值下HdeA的构象变化分析 |
| 2.5 本章小结 |
| 第三章 HdeA与底物蛋白作用机制的分子模拟研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 理论与计算方法 |
| 3.2.1 蛋白质三维结构模型的构建及优化 |
| 3.2.2 模型质量的评价 |
| 3.2.3 恒定pH分子动力学模拟 |
| 3.2.4 分子对接 |
| 3.2.5 分子动力学模拟 |
| 3.2.6 结合自由能的计算和能量分解 |
| 3.3 试验过程 |
| 3.3.1 HdeA模型文件的准备 |
| 3.3.2 DegP和SurA模型文件的准备 |
| 3.3.3 HdeA与底物蛋白的分子对接 |
| 3.3.4 复合物体系的分子动力学模拟 |
| 3.4 试验结果分析 |
| 3.4.1 HdeA在pH=2 时的构象 |
| 3.4.2 DegP和SurA的模建结果讨论 |
| 3.4.2.1 I-TASSER模型构建结果 |
| 3.4.2.2 DegP和SurA模型的动力学优化及评价结果 |
| 3.4.3 DegP和SurA在pH=2 时的构象 |
| 3.4.4 HdeA与底物蛋白的对接结果 |
| 3.4.5 复合物体系的分子动力学模拟结果 |
| 3.4.5.1 复合物体系的稳定性分析 |
| 3.4.5.2 复合物体系的结合模式分析 |
| 3.4.5.3 复合物体系的结合自由能分析 |
| 3.4.5.4 复合物体系的氢键分析 |
| 3.4.5.5 复合物体系的能量分解 |
| 3.5 本章小结 |
| 第四章 结论 |
| 参考文献 |
| 发表论文和参加科研情况说明 |
| 致谢 |
（9）脱氮硫杆菌SoxY,SoxZ与SoxB蛋白的同源建模和相互作用研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 脱氮硫杆菌的生态特征 |
| 1.1.1 脱氮硫杆菌的基本特征 |
| 1.1.2 脱氮硫杆菌的代谢特征 |
| 1.2 脱氮硫杆菌在废气和废水处理中的应用 |
| 1.3 SoxY ，SoxZ与SoxB蛋白 |
| 1.4 本文所涉及的分子模拟技术与理论简介 |
| 1.4.1 同源建模 |
| 1.4.2 分子力场 |
| 1.4.3 分子力学 |
| 1.4.4 蛋白质-蛋白质分子对接 |
| 1.4.5 蛋白质-蛋白质相互作用 |
| 1.4.5.1 疏水相互作用 |
| 1.4.5.2 氢键作用 |
| 1.4.5.3 静电相互作用 |
| 1.5 本课题的研究意义和内容 |
| 第二章 SoxY ，SoxZ与SoxB蛋白的同源建模和模型质量评估 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.1.1 所用软件和数据库 |
| 2.1.2 硬件计算平台 |
| 2.1.3 目的蛋白质氨基酸序列 |
| 2.2 实验过程 |
| 2.2.1 SoxY ，SoxZ与SoxB蛋白的同源建模 |
| 2.2.1.1 模板的搜索和选择 |
| 2.2.1.2 目标蛋白序列与模板序列的比对 |
| 2.2.1.3 蛋白质同源模型的建立 |
| 2.2.1.4 初始模型的能量优化 |
| 2.2.2 模型三维结构的质量评估 |
| 2.3 实验结果与分析 |
| 2.3.1 目的蛋白与模板的序列比对结果分析 |
| 2.3.2 SoxY ，SoxZ与SoxB蛋白模型三维结构分析 |
| 2.3.3 SoxY ，SoxZ与SoxB蛋白模型质量评估结果分析 |
| 2.4 本章小结 |
| 第三章 SoxYZ二聚体蛋白的构建和相互作用研究 |
| 3.1 实验材料 |
| 3.1.1 供试蛋白 |
| 3.1.2 软件计算平台 |
| 3.1.3 硬件计算平台 |
| 3.2 实验过程 |
| 3.2.1 SoxYZ二聚体模型搭建 |
| 3.2.2 SoxYZ二聚体的能量优化 |
| 3.2.3 SoxYZ二聚体模型质量评估 |
| 3.2.4 SoxYZ二聚体相互作用 |
| 3.2.4.1 疏水相互作用 |
| 3.2.4.2 氢键相互作用 |
| 3.2.4.3 静电相互作用 |
| 3.2.5 SoxYZ二聚体的相互作用能 |
| 3.3 实验结果与分析 |
| 3.3.1 SoxYZ二聚体模型三维结构特征分析 |
| 3.3.2 SoxYZ三维模型质量评价 |
| 3.3.3 SoxYZ二聚体相互作用分析 |
| 3.3.3.1 疏水相互作用分析 |
| 3.3.3.2 氢键相互作用分析 |
| 3.3.3.3 静电相互作用分析 |
| 3.3.4 SoxYZ二聚体相互作用能分析 |
| 3.4 本章小结 |
| 第四章 SoxY与SoxB蛋白以及底物分子相互作用研究 |
| 4.1 实验材料 |
| 4.1.1 供试材料 |
| 4.1.2 软件计算平台 |
| 4.1.3 硬件计算平台 |
| 4.2 实验过程 |
| 4.2.1 SoxB蛋白的活性位点分析 |
| 4.2.2 蛋白质SoxB与SoxY的对接 |
| 4.2.2.1 ZDOCK |
| 4.2.2.2 RDOCK |
| 4.2.3 蛋白质复合物Sox B-Y的能量优化 |
| 4.2.4 蛋白质复合物Sox B-Y的质量评估 |
| 4.2.5 复合物Sox B-Y-S2O3-的模型搭建 |
| 4.2.6 复合物Sox B-Y-S2O3-的相互作用 |
| 4.2.7 复合物Sox B-Y-S2O3-的相互作用能 |
| 4.3 实验结果与分析 |
| 4.3.1 SoxB蛋白的活性位点分析 |
| 4.3.2 蛋白质Sox B与SoxY的对接结果分析 |
| 4.3.3 蛋白质复合物SoxB-Y的质量评估 |
| 4.3.4 复合物SoxB-Y-S2O3的相互作用分析 |
| 4.3.4.1 疏水相互作用分析 |
| 4.3.4.2 氢键相互作用分析 |
| 4.3.4.3 静电相互作用分析 |
| 4.3.5 复合物SoxB-Y-S2O32的相互作用能分析 |
| 4.4 本章小结 |
| 结论与展望 |
| 1 结论 |
| 2 展望 |
| 参考文献 |
| 攻读硕士学位期间取得的研究成果 |
| 致谢 |
| 附件 |
（10）蛋白质-配体柔性对接综述（论文提纲范文）
| 引言 |
| 蛋白质的柔性 |
| 软对接 |
| 侧链柔性 |
| 受体集合对接 |
| 混合模型 |
| 配体的准备 |
| 系统化采样 |
| 增量构造 |
| 构象空间的采样方法 |
| 蒙特卡罗/模拟退火算法 |
| 遗传算法 |
| 群智能算法 |
| 打分函数及其后期处理 |
| 结论 |
四、预测蛋白质-蛋白质复合物结构的软对接算法(英文)（论文参考文献）
- [1]百里醌（TQ）调控PIK3CA热点突变p.H1047R和p.H1047L及其在抑制乳腺癌PI3K/Akt1通路中的机制研究[D]. 周菊. 西南医科大学, 2021(01)
- [2]基于机器学习技术的药物虚拟筛选方法研究[D]. 李瑾. 西南大学, 2020(04)
- [3]蛋白质结构虚拟现实可视化和对接程序开发[D]. 何雪峰. 华中农业大学, 2020
- [4]基于分子对接的反向虚拟筛选方法[J]. 王存新,许先进. 北京工业大学学报, 2019(11)
- [5]EPPIN/SEMG1和p62-zz/IDR1的分子模拟及靶向小分子抑制剂研究[D]. 单长宇. 中国人民解放军陆军军医大学, 2019(03)
- [6]蛋白-蛋白/小分子相互作用的分子模拟新方法研究[D]. 吴丰旭. 华中师范大学, 2019(01)
- [7]蛋白质-小分子柔性对接采样算法的研究[D]. 王宏瑞. 苏州大学, 2018(01)
- [8]分子伴侣HdeA作用机制的模拟研究[D]. 于延庆. 天津大学, 2015(03)
- [9]脱氮硫杆菌SoxY,SoxZ与SoxB蛋白的同源建模和相互作用研究[D]. 张晨晨. 华南理工大学, 2015(12)
- [10]蛋白质-配体柔性对接综述[J]. 王宏瑞,陈阳,吕强. 生物物理学报, 2014(05)