乙型肝炎病毒C区基因变异对干扰素疗效的影响

一、乙肝病毒C区基因变异对干扰素疗效的影响（论文文献综述）

范晶华^[1]（2019）在《慢性乙肝病毒感染者核苷（酸）类似物长期抗病毒治疗疗效与乙肝病毒准种异质性及进化机制研究》文中进行了进一步梳理[目 的]前期研究聚焦早期准种变化对短期（一般3年或以下）抗病毒治疗疗效的影响。本研究前瞻性观察慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者（慢性乙型肝炎及乙肝病毒相关肝硬化患者）核苷（酸）类似物（NAs）长期（近10年）抗病毒治疗过程中的疗效及对临床结局的影响,研究抗病毒治疗关键时间节点的乙型肝炎病毒准种异质性及其进化机制,进一步明确抗病毒治疗效果差异的病毒学机制。[方法]本研究的第一部分纳入107例接受核苷（酸）类似物治疗的慢性HBV感染者开展为期111.83月的前瞻性、开放性、观察性的真实世界研究。入组患者随机分为恩替卡韦组（治疗药物为恩替卡韦）和非恩替卡韦组（治疗药物为拉米夫定、阿德福韦酯或替比夫定）。每24～48周进行一次随访,收集患者临床资料,分析长期抗病毒治疗后病毒学、生化及血清学应答情况及对临床结局的影响。本研究第二部分采用第一部分的24例慢乙肝患者进行HBV准种研究。首先,我们将研究对象分为三组（三组间无配对关系）,即未治疗组、治疗1年组和治疗10年组（病毒学突破组）,分别取不同时期的患者血清进行HBV准种研究。对于治疗1年组,我们根据患者治疗1年以后病毒应答的时间情况,分为A组（1年<HBV应答时间<3年）和B组（3年<HBV应答时间<6年）。采用PCR产物克隆测序的方法对逆转录酶（reverse transcriptase,RT）区准种进行分析,比较不同治疗时间点的HBV准种差异,探讨核苷（酸）类似物治疗1年时HBV准种的特征与之后病毒学应答的关系及RT基因的准种进化规律。本研究第三部分对一例乙肝病毒表面抗原（Hepatitis B surface Antigen,HBsAg）和抗-HBs共存的HBV准种基因组进行克隆、测序、生物信息学比较及荟萃分析。[结 果]第一部分:经过长期NAs抗病毒治疗,HBVDNA的对数值（log10 IU/mL）治疗后降为 1.28（1.28,1.40）IU/mL 低于治疗前的 6.92（5.06,7.89）IU/mL（P<0.05）,恩替卡韦组较非恩替卡韦治疗组下降幅度更大（P<0.05）。随访结束时,病毒学突破人数为28人,突破率为26.17%,恩替卡韦组与非恩替卡韦组无差异（P>0.05）。治疗1年时HBV DNA不可测为病毒学突破的保护因素（HR=0.235（0.103,0.538）,P<0.05）。67.9%患者 HBsAg 定量低于 1500 IU/ml,6.54%（7例）患者HBsAg消失并于治疗24～48周时获得早期病毒学应答。乙肝病毒e抗原（Hepatitis B e Antigen,HBeAg）消失率为 71.21%,血清转换率为 40.91%。患者HBeAg消失与基线HBV DNA、ALT水平、HBV DNA转阴时间无关（P>0.05）。6 例患者（5.61%,6/107）发生恶性肿瘤,其中 3 例（2.80%,3/107）发生肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma,HCC）、均为恩替卡韦治疗患者。APRI指数治疗后为 0.44（0.31,0.56）,低于治疗前 1.05（0.53,1.75）（P<0.01）,随访结束后患者肝硬度值为4.9（4.0,6.2）KPa。第二部分:我们采用24例慢乙肝患者451条HBV RT克隆序列用于下游分析,研究不同抗病毒效果患者的病毒学机制,结果如下:1.A组40%（2例）患者检测到耐药突变,B组75%（6例）患者检测到耐药突变,治疗10年组50%（3例）患者检测到耐药突变。B组和治疗10年组均有50%的患者积累了插入、缺失或终止密码子突变。2.在RT基因的核苷酸和氨基酸水平,治疗1年组的复杂度均显着高于未治疗组（P<0.05）,而且治疗1年或10年组的平均遗传距离均显着高于未治疗组（P<0.05）。在RT基因的核苷酸水平,A组复杂度（Sn=0.9734）均显着高于 B 组（Sn=0.8875,P=0.0393）和治疗 10 年组（Sn=0.8524,P=0.0141）。A组和B组的平均遗传距离、平均同义替换数目及平均非同义替换数目水平相当,均低于治疗10年组,但无统计学意义（P>0.05）。在RT基因的氨基酸水平,A组复杂度（Sn=0.8874）显着高于治疗10年组（Sn=0.7098,P=0.0473）,但三组间的平均遗传距离无显着差异（P>0.05）。3.与治疗1年组（A组和B组）相比,未治疗组和治疗10年组的系统进化树具有较为简单的拓扑结构。治疗1年组（A和B组）平均枝长（0.0029±0.00029）显着大于未治疗组（0.0012±0.0003,P=0.0137）。A 组平均枝长（0.0028±0.0005）和 B 组的平均枝长（0.003±0.0004）均显着大于治疗10年组（0.002±0.0004）（P<0.001）,但A组和B组的平均枝长差异不显着（P=0.6368）。4.我们对三组患者HBVRT的选择压力（ω=dN/dS）进行分析。结果表明,三组患者HBV均经历了正选择,治疗10年组积累了更多的正选择信号。在基因型B、C及B/C中,三组患者具有相似的ω值分布趋势。在B/C基因型中,A组的选择压力（ω=0.296±0.0332）和B组的选择压力（ω=0.291±0.0469）没有差异,均低于治疗10年组（ω=0.5679±0.1722）。5.治疗1年时RT准种复杂度（核苷酸水平）与相应的HBV DNA载量呈负相关（P=0.0163,R=-0.6493）。RT的准种复杂度（核苷酸和氨基酸水平）与相应的ALT 水平呈负相关（P=0.0437,R=-0.5661;和 P=0.0117,R=-0.673）。平均遗传距离、平均同义替换数和平均非同义替换数与相应的HBV DNA载量、ALT水平无统计学相关性。第三部分:本研究分析1例HBsAg和抗-HBs共存的基因型为Ⅰ型的慢性乙型肝炎患者HBV准种基因组特征,该病毒准种基因组具有高度复杂的准种异质性和高频的HBsAg突变,其中69%的克隆发生PreS缺失和HBsAg氨基酸变异。Meta分析结果表明,PreS缺失与HBsAg和抗-HBs共存具有相关性,总体风险估值为 4.09（95%CI（2.18,7.68））。[结 论]NAs长期抗病毒治疗可以使患者不同程度获益,与HBV准种异质性密切相关。在抗病毒药物压力下,HBVRT准种的异质性与核苷（酸）类似物抗病毒治疗应答早晚有关,该基因的准种的高复杂度可能提示治疗应答佳。在治疗1年时,高复杂度的HBV准种,有利于HBV DNA和ALT水平下降,但低水平的ALT反而不利于HBVDNA清除。抗病毒治疗效果差的患者积累了较多的耐药突变、缺失、或终止密码子突变,提示这些突变不利于病毒学应答,可能与免疫逃逸有关。治疗10年组具有较为简单的进化模式与更多的正选择信号,提示这些变化可能与病毒学突破有关。个案HBV基因组准种分析与Meta分析表明,高频的preS1缺失,与HBsAg与抗-HBs共存相关。

戴海梅^[2]（2019）在《HBV基因ntA1762T/G1764A及S蛋白I126T联合变异的临床与实验研究》文中研究说明[目 的]探究BCP区及S区变异和HBsAg、HBsAb双阳的相关性及ntA1762T/G1764A和I126T联合变异对HBV生物学特性的影响。[方 法]本研究第一部分收集共250例慢性乙型肝炎患者的血清样本进行测序,以HBsAg和HBsAb双阳性的123例患者为实验组,仅HBsAg阳性的127例患者作为对照组,比较两组在B基因型和C基因型之间分布的差异、BCP区nt519-853片段和S区nt1655-2014片段的突变情况及联合突变与HBsAg、HBsAb双阳的相关性。第二部分根据第一部分和前期的研究结果,以碱基位点ntA1762T/G1764A双突变和氨基酸位点aaI126T（对应ntT531C突变）突变的联合变异组为实验组,野生型、ntA1762T/G1764A双突变或aaI126T（ntT531C）突变为实验对照组,体外构建含1.2倍HBV基因组的重组质粒,将目的质粒转染进肝癌细胞内表达,检测转染成功后的表达产物水平并分析结果。[结 果]1.在250例HBV感染患者中,单阳组（127例）和双阳组（123例）在年龄、病毒载量HBV-DNA上的差异无统计学意义（t=-0.252,-1.759;P=0.801,0.08）。HBeAg阳性的比例在两组之间的差异也没有统计学意义（χ2=3.029,P=0.082）。但两组在性别上的差异有统计学意义（χ2=6.412,P=0.011）,单阳组的女性多于男性,而双阳组的比例相反。两组之间的ALT、AST检测值的差异也有统计学意义（z=-2.921,-2.890;P=0.003,0.004）。2.单阳组和双阳组在B和C基因型之间的差异无统计学意义（χ2=2.728,P=0.099）。3.在所测的基因片段中,C基因型中在单阳组和双阳组之间的差异具有统计学意义的碱基突变位点为 T531C/A/G、T813G、A1762T 和 G1764A（χ2=7.23,4.81,7.57,9.70;P=0.007,0.028,0.006,0.002）,其中 T531C/A/G 和 T813G 对应氨基酸变异为I126T/N/S和F220C。并且A1762T/G1764A双突变在单阳组及双阳组之间的差异是有统计学意义的（χ2=8.25,P=0.004）。4.在所测的基因片段中,B基因型中在单阳组和双阳组之间的差异具有统计学意义的碱基突变位点为A519G和A1762T（P=0.033,0.03）,A519G对应氨基酸变异为K122R。G1764A和A1762T/G1764A双突变在B基因型的单阳组和双阳组间的差异无统计学意义（χ2=3.62,P=0.057）。5.在本实验测序的C基因型样本中,T531C/A/G、T813C/G、A1762T、G1764A四个位点的突变及A1762T/G1764A双突变的突变率在HBeAg阳性组和HBeAg阴性组之间的差异没有统计学意义（P=0.601,0.718,0.536,0.601,0.359）。6.分析联合变异时,C基因型中,与野生型相比,531位点的突变、1762/1764双突变和联合突变组都有更高的双阳发生率,差异有统计学意义（用FDR校正的P值分别为0.036、0.036、0.036）,而各个变异组之间的双阳率差异不明显。7.设A组为T531C突变组,B组为A1762T/G1764A突变组,C组为野生型,Y组为联合突变组。两次转染实验中,联合突变的Y组在转染24小时的上清和转染48小时后的上清中HBsAg或HBeAg的检测值均比A、B、C组的检测值要高于2倍以上;而A、B、C组三组之间比较差异均不明显。联合突变的Y组细胞内HBsAg的检测值虽然也比A、B、C组的检测值高。而细胞内HBeAg在四个组中的检测值均很低（0.06～0.07 PEIU/mL）。8.两次转染实验中,Y组在转染24小时的上清和细胞内的HBV-DNA检测值比A、B、C组的检测值高,但差异不明显。A、B、C组之间的差异也不明显。Y组在转染24小时的上清的HBV-DNA检测值比A、B、C组的检测值高,在转染48小时的上清中却比B、C组的低,比A组的高。[结 论]1.ALT和AST在单阳组（127例）和双阳组（123例）之间的差异有统计学意义,说明双阳组中的肝脏炎症表现的更为严重。2.在本实验样本中,单阳和双阳的发生概率在B和C基因型患者之间没有明显不同。3.T531C/A/G、T813G、A1762T、G1764A 突变和 A1762T/G1764A 双突变在C基因型的单阳组和双阳组之间的差异具有统计学意义,说明这些突变与HBsAg、HBsAb的双阳性有关。4.双阳的发生率在T531C突变、A1762T/G1764A双突变和联合变异组之间的差异不明显。5.在体外转染细胞试验中,T531C联合A1762T/G1764A突变组比野生型和单一突变组有更高的HBsAg和HBeAg检测值,说明联合变异可使HBV蛋白表达和分泌能力增强。该联合变异使HBV复制能力增强的结果不明显。

隋洪华^[3]（2014）在《恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎过程中应答不佳相关因素分析》文中研究说明目的探讨年龄、性别、质量指数（BMI）、治疗前乙型肝炎病毒（HBV DNA）载量、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、血浆凝血酶原时间（PT）、乙肝表面抗原（HBsAg）定量、e抗原（HBeAg）定量、P区基因变异、治疗过程中ALT、AST、HBV DNA下降幅度等因素在恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎过程中与应答不佳的关系。方法选择128例慢性乙型肝炎患者,HBeAg阳性者84例,HBeAg阴性者44例。均初次使用恩替卡韦进行抗病毒治疗。治疗前检测上述基线因素及P区变异。在治疗后4周、12周、24周分别检测ALT、AST、HBsAg定量、HBeAg定量、HBV DNA。治疗过程中监测ALT、AST、HBV DNA下降幅度等指标。根据治疗24周时HBV DNA载量,分为完全应答组（HBV DNA<最低检测值下限）和应答不佳组（HBV DNA下降>2log10,但仍>最低检测值下限）。统计分析上述指标与治疗应答的关系。结果年龄、性别、APTT、PT、ALT、AST与治疗应答无明显相关性（P>0.05）。BMI、治疗前HBV DNA载量、HBsAg定量与治疗应答呈负相关,BMI高、高HBV DNA载量、HBsAg高水平患者多应答不佳（P<0.05）。HBeAg阳性为应答不佳的危险因素（OR=-5.43>1；r=0.358）。HBeAg阳性患者：治疗24周时,完全应答组HBV DNA下降幅度大（P<0.05）。治疗4周、12周时,HBV DNA与基线水平相比下降幅度分别为（1.183±0.951） loglOcopies/ml（2.513±0.961） loglOcopies/ml时会引起应答不佳,但差别无统计学意义（P>0.05）。rtM204V/I变异率>10%时易出现应答不佳（P<0.05）,rtL180M变异率<20%时两组比较无统计学意义,即rtL180M变异率<20%对应答无影响。HBeAg阴性患者：治疗12周时,完全应答组HBV DNA下降幅度大（O<0.05）,HBV DNA下降幅度（1.017±0.756）loglOcopies/ml时易引起应答不佳（P<0.05）。治疗4周后DNA下降幅度（0.868±0.711）loglOcopies/ml时易引起应答不佳（P>0.05）。rtM204V/I变异率（?）10%、rtL180M变异率<20%时两组比较无统计学意义,即：rtM204V/I变异率（?）10%、rtL180M变异率<20%对应答无影响。ALT、AST与基线水平相比下降幅度对应答无影响（P>0.05）。结论体质量指数高、治疗前高HBV DNA载量、HBsAg定量高水平、HBeAg阳性、rtM204V/I变异率>10%的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者应用恩替卡韦抗病毒治疗时易出现应答不佳；HBeAg阴性患者用恩替卡韦12周时,HBV DNA下降幅度（1.017±0.756） loglOcopies/ml时易引起应答不佳；在HBeAg阳性和阴性病人中,ALT、AST与基线水平相比的变化幅度对应答均无影响；HBeAg阴性患者rtM204V/I变异率（?）10%、rtL180M变异率<20%对应答无影响。

刘盼^[4]（2014）在《自然变异与干扰素诱导变异中HBV突变位点的规律及HBV突变与抗病毒药物关系研究》文中进行了进一步梳理目的比较HBV-BCP区/前C/C区自然变异者与干扰素诱导变异者变异位点的规律，进而初步分析是否存在特定的干扰素诱导突变位点；探讨普通干扰素和拉米夫定在HBV-BCP区/前C/C区自然突变者中的短期抗病毒疗效；探讨普通干扰素诱导的HBV-BCP区/前C/C区突变者序贯应用聚乙二醇干扰素和拉米夫定序贯抗病毒治疗的短期疗效。方法采用回顾性队列研究，病例来自于郑州大学第一附属医院感染科门诊的104例检测出HBV-C基因区段（C基因启动子（BCP）/前C/C基因）突变的HBeAg阴性的慢性乙型肝炎（CHB-e）患者，据突变前有无干扰素治疗史分为自然变异组（A组，60例）和干扰素诱导变异组（B组，44例），通过分析两组突变位点的规律，进一步确定HBV-C基因区段是否存在干扰素诱导的特点突变位点；A组根据抗病毒药物的选择分为普通干扰素组（A1组，32例）和拉米夫定组（A2组，28例），检测两组抗病毒治疗6个月后的ALT、HBV-DNA水平；B组停用普通干扰素，根据其再次抗病毒药物的选择分为聚乙二醇干扰素组（B1组，共16例）和拉米夫定组（B2组，共28例），检测两组抗病毒治疗6个月后的ALT、HBV-DNA水平。结果1．60例HBV自然变异者（A组）与44例干扰素诱导变异者（B组）相比，前C区G1896A位点在两组的突变率分别为73.33%和68.18%，两组差异无统计学意义（P>0.05）；BCP区双位点（A1762T并G1764A）在两组的突变率分别为71.67%和65.90%，两组差异无统计学意义（P>0.05）；C基因区热点突变位点（I97L、S87G、L60V）的突变率在B组明显高于A组，差异有统计学意义（P<0.05）。2．A组60例自然变异者中32例（A1组）和28例（A2组）分别接受普通干扰素和拉米夫定抗病毒治疗6个月后，ALT复常率分别为90.63%和93.75%，两组差异无统计学意义（P>0.05）；HBV-DNA阴转率分别为96.43%和100%，且差异无统计学意义（P>0.05）。3．B组44例普通干扰素诱导变异者均停用普通干扰素干扰素，其中B1组（16例）和B2组（28例）分别接受聚乙二醇干扰素和拉米夫定序贯抗病毒治疗6个月后，两组ALT复常率分别为31.25%和75.00%，B2组明显高于B1组且差异有统计学意义（P＜0.05）；两组HBV-DNA阴转率分别为37.50%和82.14%，B2组明显高于B1组且差异有统计学意义。结论1．HBV-BCP区/前C/C区自然变异者与干扰素诱导变异者前C区G1896A位点及BCP区A1762T并G1764A双位点均有较高的突变率，但两组无明显差异，C基因区热点突变位点（I97L、S87G、L60V）在干扰素诱导突变组明显高于自然变异组，我们推测C基因区热点突变位点（I97L、S87G、L60V）可能是干扰素持续作用后的特定突变位点。2．HBV-BCP区/前C/C区自然变异者，干扰素和拉米夫定的近期应答率均较高且无明显差异。3．普通干扰素诱导HBV-BCP区/前C/C区变异者,应用拉米夫定序贯抗病毒治疗较聚乙二醇干扰素效果好。

王怡^[5]（2011）在《乙肝病毒基因型与拉米夫定所致YMDD变异的相关性研究》文中进行了进一步梳理目的：研究核苷（酸）类似物拉米夫定所致乙型肝炎病毒（HBV）不同基因型YMDD变异的差异,并且分别探讨YMDD基序两种变异形式YIDD/YVDD与乙肝病毒E抗原（HBeAg）的关系。方法：采用队列研究对正在服用拉米夫定的门诊或住院患者观察HBV YMDD变异,血清ALT水平、HBeAg定性、HBV DNA载量等指标。携带HBV DNA已变异者记录各观察指标及患病、服用药物时间。未变异者门诊随访,定期检测匕述实验室指标。随访6个月,比较病毒不同基因型发生YMDD变异几率的差别,YMDD变异发生率与患者感染病毒时间及服药时间的相关性、YMDD变异两种类型YIDD及YVDD发生率与乙肝病毒E抗原（HBeAg）的关系,以及各基因型HBV发生YMDD两种类型YIDD/YVDD分布有无差异,各基因型HBV DNA变异后,患者血清ALT水平、HBV DNA载量等指标有无差异。结果：（1）至随访结束,91例随访者中共计39例发生YMDD变异,其中B基因型6例,C基因型24例,B+C基因型9例,B+C混合基因型及C基因型发生YMDD变异几率高于B基因型,P<0.05,差异有统计学意义。（2）各基因型YMDD单位点变异类型分布为：B基因型YIDD变异4例,YVDD变异2例；B+C基因型YIDD变异4例,YVDD变异4例；C基因型YIDD变异10例,YVDD变异19例；（3）各基因型HBV发生YMDD变异后,血清ALT值、HBV DNA载量差异无统计学意义,P>0.05（4）91例随访者中,HBV DNA发生YMDD变异者39例,其中服药1年内9例,1-2年内14例,2年以上者16例。YMDD变异与拉米夫定服药时间有相关性,随服药时间延长,YMDD变异率有上升趋势。YMDD变异发生与慢乙肝患者感染病毒时间无相关性。（5）62例HBeAg阳性者发生YIDD变异15例,YVDD 11例；29例HBeAg阴性者发生YIDD变异2例,YVDD 5例。血清HBeAg阳性者病毒YIDD变异发生率高于HBeAg阴性者（P<0.05）,差异有统计学意义；病毒YVDD变异发生率在HBeAg阳性者与阴性者间无统计学差异（P>0.05）。结论：在拉米夫定长期治疗中,HBV病毒B+C基因型及C基因型,其YMDD变异率高于B基因型,变异发生率随服药时间延长而呈上升趋势,与慢乙肝患者感染病毒时间无相关性。各基因型YMDD变异的两种类型YIDD/YVDD分布无差异,且各基因型HBV发生YMDD变异后,血清ALT、DNA载量无统计学差异；HBeAg阳性者相对易于发生YIDD变异,而HBeAg状态可能与YVDD变异无关。

谢知兵^[6]（2010）在《HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者HBV前C区突变对CD4+、CD8+淋巴细胞及TGF-β1+TNF-α的影响及意义》文中研究指明目的：探讨HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者HBV前C区,1896位点突变对宿主外周血T淋巴细胞亚群及TGF-β1、TNF-α的影响。方法：检测HBeAg阴性慢性乙型肝炎及HBeAg阴性慢性重型乙型肝炎患者HBV前C区1896位点突变,根据前C区1896位突变情况,将患者划分为A组（感染野生株慢性乙型肝炎患者）,B组（感染突变株慢性乙型肝炎患者）,C组（感染野生株慢性重型乙型肝炎）及D组（感染突变株慢性重型乙型肝炎患者）共4组,并收集20例正常健康体检患者作为对照组。检测这4组患者及对照组的外周血T淋巴细胞亚群情况,并检测TGF-β1、TNF-α、HA、LN、Ⅳ-C、PCⅢ水平,比较不同组别间T淋巴细胞亚群的变化及各细胞因子水平的变化情况。结果：A、B、C、D四组患者较正常对照组比较CD3+T淋巴细胞百分比、CD4+T淋巴细胞百分比、CD4+/CD8+T细胞比值均显着降低（P<0.01）,CD8+T细胞百分比则显着升高（P<0.01）。而A、B组患者较C、D组患者比较,CD3+淋巴细胞百分比无明显改变（P>0.05）,而CD4+T淋巴细胞百分比、CD4+/CD8+T细胞比值均显着降低（P<0.01）,CD8+T细胞百分比则显着升高（P<0.01）。前C区1896位突变患者（B组患者及D组患者）与未突变患者（A组患者及C组患者）比较,CD3+百分比无明显改变（P>0.05）,而CD4+T淋巴细胞百分比、CD4+/CD8+T细胞比值均显着降低（P<0.01）,CD8+T细胞百分比则显着升高（P<0.01）。且HBV前C区变异／无变异患者间病毒载量水平有显着性差异（P<0.01）。乙型肝炎患者TGF-β1和TNF-α表达水平及血清HA、LN、Ⅳ-C、PCⅢ水平均较正常健康对照组增高（P<0.01）,且随着病情加重,重型肝炎患者水平较普通HBeAg阴性慢性感染患者水平增高（P<0.01）；而TGF-β1和TNF-α表达水平及血清HA、LN、Ⅳ-C、PCⅢ水平与1896位突变相关,感染突变病毒患者,这些细胞因子的水平增高（P<0.01）。结论：HBV前C区变异影响宿主外周血T淋巴细胞变化,并影响TGF-β1、TNF-α、HA、LN、Ⅳ-C、PCⅢ等细胞因子的表达水平。其通过影响HbeAg的表达、增加HBV DNA载量等因素相互作用,共同导致宿主免疫功能低下,病毒,感染慢性化。

李志军^[7]（2010）在《HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者乙型肝炎病毒基因变异的全基因组分析及其与干扰素α疗效的关系》文中进行了进一步梳理目的研究HBeAg阳性慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B, CHB）患者乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）全基因组基因变异及其与干扰素α（interferon,IFN）疗效的关系。方法PCR扩增并克隆干扰素治疗前慢性乙型肝炎患者血清中HBV全基因组DNA,测序并进行基因变异分析。结果获得干扰素治疗前慢性乙型肝炎患者来源的33株HBV全基因组DNA,它们均属于C或B基因型。与标准株相比,HBV缺失变异在B、C基因型间的发生率分别为14.3%（2/14）和63.2%（12/19）。其中,HBV pre-S2 nt19-nt56缺失突变只发生在C基因型干扰素治疗有效的患者中,发生率为15.2%（5/33）,占C基因型有效病例的50%（5/10）；TP+space区6株缺失变异HBV全基因组DNA中,5例干扰素治疗无效,1例有效。HBV插入突变一例,3460bp,B基因型,干扰素治疗无效。HBV点突变结果显示：4例C基因型ntG2699T变异为干扰素有效病例,占C基因型有效病例的40%,且发生在无pre-S2缺失的病例中。因此,pre-S2缺失变异和ntG2699T变异占C基因型有效病例的90%,可作为预测干扰素应答的因素。另外,体外实验有抗干扰素作用的T1504C、A1762T、G1764AG1896A变异在本研究中对干扰素疗效无影响。TP257研究发现,B基因型的H135Y和Q176H,C基因型的N89D和K142Q/K142E可能有抗干扰素作用。结论HBV缺失变异在B、C基因型间的发生率存在显着性差异；HBV pre-S2缺失突变和ntG2699T变异与C基因型干扰素应答相关；B基因型的H135Y和Q176H,C基因型的N89D和K142Q/K142E可能有抗干扰素作用。

茹清静^[8]（2009）在《慢性乙型肝炎病毒变异及其中医辨证论治研究》文中指出乙肝病毒具有较高的突变率,病毒不同基因型之间存在分子生物学特征、临床结局以及对抗病毒疗效等方面的差异。常见的HBV变异有前S/S区,前C/C区、X区和P区基因变异。不同的变异各有其临床意义,其中随着抗HBV新药核苷类似物的广为临床应用,HBV耐药与聚合酶P基因变异成为目前研究的热点。中医目前已对基因突变与中医证候的相互关系及其变化规律进行了初步的探讨,经过辨证治疗显示一定的疗效,但尚需更多更强的研究证据。

茹清静^[9]（2008）在《慢性乙型肝炎病毒变异及其中医辨证论治研究》文中研究说明乙肝病毒具有较高的突变率,病毒不同基因型之间存在分子生物学特征、临床结局以及对抗病毒疗效等方面的差异。常见的 HBV 变异有前 S/S 区,前 C/C 区、X 区和 P 区基因变异。不同的变异各有其临床意义,其中随着抗 HBV 新药核苷类似物的广为临床应用,HBV 耐药与聚合酶 P 基因变异成为目前研究的热点。中医目前已对基因突变与中医证候的相互关系及其变化规律进行了初步的探讨,经过辨证治疗显示一定的疗效,但尚需更多更强的研究证据。

董晓雯,江家骥^[10]（2008）在《乙型肝炎病毒基因变异与干扰素的疗效》文中研究指明HBV 的基因变异与 IFN 治疗慢性乙型肝炎的疗效有关。此文就 HBV 基因前 C/C 区变异、X基因 BCP 变异和 P 基因区末端蛋白变异对 IFN 疗效的影响作了综述。

二、乙肝病毒C区基因变异对干扰素疗效的影响（论文开题报告）

（1）论文研究背景及目的

此处内容要求：

首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。

写法范例：

本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。

（2）本文研究方法

调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。

观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。

实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。

文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。

实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。

定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。

定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。

跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。

功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。

模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。

三、乙肝病毒C区基因变异对干扰素疗效的影响（论文提纲范文）

（1）慢性乙肝病毒感染者核苷（酸）类似物长期抗病毒治疗疗效与乙肝病毒准种异质性及进化机制研究（论文提纲范文）

（2）HBV基因ntA1762T/G1764A及S蛋白I126T联合变异的临床与实验研究（论文提纲范文）

（3）恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎过程中应答不佳相关因素分析（论文提纲范文）

（4）自然变异与干扰素诱导变异中HBV突变位点的规律及HBV突变与抗病毒药物关系研究（论文提纲范文）

（5）乙肝病毒基因型与拉米夫定所致YMDD变异的相关性研究（论文提纲范文）

（6）HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者HBV前C区突变对CD4+、CD8+淋巴细胞及TGF-β1+TNF-α的影响及意义（论文提纲范文）

（7）HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者乙型肝炎病毒基因变异的全基因组分析及其与干扰素α疗效的关系（论文提纲范文）

四、乙肝病毒C区基因变异对干扰素疗效的影响（论文参考文献）

• [1]慢性乙肝病毒感染者核苷（酸）类似物长期抗病毒治疗疗效与乙肝病毒准种异质性及进化机制研究[D]. 范晶华. 昆明医科大学, 2019(02)
• [2]HBV基因ntA1762T/G1764A及S蛋白I126T联合变异的临床与实验研究[D]. 戴海梅. 昆明医科大学, 2019(06)
• [3]恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎过程中应答不佳相关因素分析[D]. 隋洪华. 青岛大学, 2014(12)
• [4]自然变异与干扰素诱导变异中HBV突变位点的规律及HBV突变与抗病毒药物关系研究[D]. 刘盼. 郑州大学, 2014(03)
• [5]乙肝病毒基因型与拉米夫定所致YMDD变异的相关性研究[D]. 王怡. 新疆医科大学, 2011(01)
• [6]HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者HBV前C区突变对CD4+、CD8+淋巴细胞及TGF-β1+TNF-α的影响及意义[D]. 谢知兵. 中南大学, 2010(02)
• [7]HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者乙型肝炎病毒基因变异的全基因组分析及其与干扰素α疗效的关系[D]. 李志军. 福建医科大学, 2010(02)
• [8]慢性乙型肝炎病毒变异及其中医辨证论治研究[A]. 茹清静. 浙江省中医药学会肝病专业委员会2009年学术年会暨肝病新进展继续教育学习班论文汇编, 2009
• [9]慢性乙型肝炎病毒变异及其中医辨证论治研究[A]. 茹清静. 第十七次全国中西医结合肝病学术会议论文汇编, 2008
• [10]乙型肝炎病毒基因变异与干扰素的疗效[J]. 董晓雯,江家骥. 国际流行病学传染病学杂志, 2008(02)

标签：干扰素论文;  基因型论文;  基因变异论文;  乙肝表面抗原阳性论文;  乙肝阴性论文;