一、老年2型糖尿病者子代的代谢性改变研究（论文文献综述）
安秀敏[1]（2018）在《2型糖尿病患者血尿酸与血栓弹力图相关性分析》文中指出背景和目的2型糖尿病合并高尿酸血症的患病率逐年升高。目前高尿酸血症与2型糖尿病之间的关联仍存在争议,尽管有研究认为高尿酸血症与2型糖尿病的发生发展不存在因果关系,但多数研究认为高尿酸血症是2型糖尿病及其心血管并发症的独立危险因素,而促血栓形成环境与其密切相关。本研究的目的是利用血栓弹力图评估2型糖尿病患者在不同血尿酸水平时的凝血功能状态,探索高尿酸血症对其凝血功能的影响。方法根据入选标准和排除标准,选择2016年1月至2018年2月于南京医科大学第二附属医院进行血栓弹力图检测的成年2型糖尿病患者557例,分为正常血尿酸组（n=442）和高尿酸血症组（HUA组,n=115）,另选本院健康体检者117名为对照组（NC组）,比较三组间的一般临床资料及凝血功能状态。结果1.2型糖尿病患者基本病情2型糖尿病患者平均年龄（61.38±12.07）岁,高尿酸血症总体患病率为20.6%（男性15.1%,女性27.9%）。HUA组和正常血尿酸组的平均年龄分别为（63.39±12.60）、（60.86±11.89）岁,差异有统计学意义（t=2.01,P=0.045）。入院时HUA组的HbA1c水平明显低于正常血尿酸组（8.34±1.88 vs 8.97±2.15）%,而空腹C肽及餐后2小时C肽均显着高于正常血尿酸组（2.69±1.56 vs 1.87+1.15,5.83±3.68 vs 4.43±2.84）ng/mL,差异均有统计学意义（t=-2.42,4.24,3.01,P=0.016,<0.001,=0.003）。HUA组的BMI高于正常血尿酸组（26.05±3.52 vs 25.21±3.42）kg/m2,差异有统计学意义（t=2.01,P=0.045）。HUA组糖尿病肾病、高血压、冠心病患病率明显高于正常血尿酸组（?2=7.57,12.42,4.14,P=0.006,<0.001,=0.042）。2.2型糖尿病与对照组临床血液及生化检查比较与对照组比较,正常血尿酸组和HUA组的血小板计数、高密度脂蛋白胆固醇显着降低（F=6.08,16.51,P=0.002,<0.001）,甘油三酯升高（F=11.87,P<0.001）;HUA组的血肌酐水平高于正常血尿酸组（P<0.05）。按照尿酸水平使用四分位数法将2型糖尿病患者分为4组,结果显示,随着血尿酸水平的递增,2型糖尿病患者的BMI、收缩压、空腹C肽及餐后C肽、血肌酐水平、甘油三酯等有逐渐增高趋势,HbA1c、高密度脂蛋白胆固醇有逐渐下降趋势,组间差异均有统计学意义（P<0.05）。3.凝血常规检测三组间活化部分凝血活酶时间（APTT）、D二聚体（DD）、纤维蛋白原（FIB）比较差异有统计学意义（F=5.11,5.84,8.17,P=0.006,0.003,<0.001）。与对照组和正常血尿酸组比较,HUA组的APTT降低,D二聚体升高（P<0.05）。对照组、正常血尿酸组、HUA组的纤维蛋白原依次为（2.67±0.75,2.85±0.85,3.12±0.84）g/L,组间两两比较差异均有统计学意义。4.血栓弹力图检测与对照组比较,正常血尿酸组及HUA组均呈现高凝状态的趋势,表现为R值、K值降低,angle角及MA值升高（F=10.90,6.89,9.40,9.61,均P<0.01）;与正常血尿酸组比较,HUA组的K值降低,angle角及MA值升高（P<0.05）。进一步将患者按照性别及是否高尿酸血症分组结果显示,男性高尿酸血症组及女性高尿酸血症组均呈现出高凝趋势。5.以高尿酸为因变量的多因素logistic回归分析显示,女性（OR:4.281,95%CI:1.9889.222）、BMI（OR:2.182,95%CI:1.0864.384）、高甘油三酯（OR:2.989,95%CI:1.4346.232）、高血肌酐水平（OR:3.274,95%CI:1.5686.835）、高纤维蛋白原（OR:1.943,95%CI:1.0113.735）是2型糖尿病患者高尿酸血症的独立危险因素,高密度脂蛋白胆固醇与2型糖尿病患者高尿酸血症负相关（OR:0.441,95%CI:0.2110.925）。6.以血栓弹力图R、K、angle、MA为因变量,多因素logistic回归分析显示,高尿酸血症与K呈负相关（OR:0.534,95%CI:0.2880.990）,与angle呈正相关（OR:2.009,95%CI:1.0853.718）;纤维蛋白原与R、K呈负相关,OR值及95%CI分别为0.630（0.3980.997）、0.182（0.1100.299）,与angle、MA呈正相关,OR值及95%CI分别为3.264（2.0005.327）、4.892（2.8988.258）;血小板计数与MA呈正相关（OR:1.791,95%CI:1.1092.894）。结论2型糖尿病患者存在高凝状态,合并高尿酸血症的2型糖尿病患者高凝倾向更加明显,高尿酸血症可能是2型糖尿病患者高凝状态的独立危险因素。血栓弹力图的检测可以了解患者的凝血概况,对个体化临床治疗措施的制定具有一定的指导意义。
马伦[2]（2018）在《生活方式干预对2型糖尿病患者局部脑区活动的作用研究》文中指出背景和目的:2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）已成为阿尔斯海默病的重要危险因素,会加剧轻度认知障碍患者进展为阿尔茨海默病。静息态功能磁共振成像研究表明,2型糖尿病患者出现多个脑区活动减低以及相关的神经网络连接异常。而改变生活习惯或加强体育锻炼则可以改善患者脑功能状况,降低2型糖尿病患者进展为阿尔兹海默病的风险。本研究纳入肥胖2型糖尿病患者,探讨生活方式干预对糖尿病患者认知和脑功能影响的神经机制。方法:收集肥胖2型糖尿病患者20名,其中男12名,女8名,年龄32-64岁,平均年龄46.70±10.65岁。并对纳入被试进行饮食干预和运动干预,干预时间3个月,采集受试者干预前后临床数据、神经心理学量表测试数据和磁共振静息态脑功能数据。其中临床数据包括患者体重、身体质量指数（body mass index,BMI）、腰围、血压、空腹血糖、糖化血红蛋白、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白。神经心理学量表测试包括汉密尔顿抑郁测评（Hamilton depression scale,HAMD）、汉密尔顿焦虑测评（Hamilton anxiety scale,HAMA）、蒙特利尔认知测试（Montreal cognitive assessment,MoCA）、听觉语言学习测试（auditory verbal learning test,AVLT）、复杂图形测试（complex figure test,CFT）延迟记忆。磁共振数据采集采用3.0T磁共振扫描仪,采集T2加权成像（T2 weighted imaging,T2WI）、液体翻转恢复（fluid attenuation inversion recovery,FLAIR）成像、三维T1加权成像（3D T1 weighted imaging,3D-T1WI）和静息态功能磁共振成像（resting state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI）。应用SPSS 22统计学软件对受试者生活方式干预前后的临床数据、神经心理学量表测试数据等变量进行双样本配对t检验,p<0.05时有统计学意义。采用基于Matlab平台的DPABI软件对平滑后的脑功能图像进行双样本配对t检验统计分析,voxel-level p<0.01,cluster p<0.05为有统计学意义的异常脑区。采用基于Matlab平台的DPABI软件提取受试者生活方式干预前后ReHo值显着改变的脑区为感兴趣区（ROI）,将每组的感兴趣区（ROI）ReHo变化情况与被试的临床指标和认知功能评分改变情况在SPSS软件上进行Spearman相关性分析,以p<0.05为差异有统计学意义。结果:最终纳入肥胖2型糖尿病患者20人,受试者生活方式干预前后的体重、腰围、空腹血糖、HbA1c、甘油三酯均有显着统计学差异（p<0.05）,干预前后血压总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白均无统计学差异（p>0.05）;神经心理学量表测试HAMD、HAMA、MoCA、AVLT、CFT延迟记忆评分均无统计学差异（p>0.05）。生活方式干预后糖尿病患者枕叶ReHo值较干预前显着增高,ReHo值升高脑区包括左侧距状回、右侧距状回、左侧舌回、右侧舌回和右侧楔叶。生活方式干预后2型糖尿病患者左侧距状回ReHo值的升高程度与体重降低程度显着相关。相关系数r=-0.461,p=0.041。结论:生活方式干预后肥胖2型糖尿病患者体重、腰围、空腹血糖、HbA1c、甘油三酯均显着降低,患者血糖控制良好,为糖尿病患者早期治疗提供了参考。生活方式干预后糖尿病患者静息态脑功能增强,提示生活方式干预可为改善2型糖尿病患者的认知功能产生积极的影响。
王菊阳[3]（2018）在《母代孕期及哺乳期高脂饮食对子代糖脂代谢及肝脏相关基因表达的影响》文中提出背景和目的近年来,学术界日渐关注生命早期发育环境对个体发育时期及成年期疾病的影响。大量流行病学及动物研究表明,若胎儿期、出生后早期暴露于不良发育环境,机体的物质代谢、免疫应激、内分泌激素水平等将发生改变,形成特定代谢模式,最终导致糖代谢紊乱、脂代谢紊乱、高血压、冠心病等疾病的发生。这种生命早期发育环境对成年期疾病发生的影响,如今被学术界正式命名为“健康和疾病的发育起源（developmental origins of health and disease,DOHaD）”学说。母代高脂饮食是造成生命早期不良环境的重要因素之一。研究表明,孕期及哺乳期高脂饮食可能导致子代生长发育期及成年期出现糖脂代谢紊乱及心血管疾病等,且具有性别差异性,但国内外报道结果存在较大差异,机制仍待阐明。因此,本研究通过建立跨代C57BL/6J小鼠模型,观察母代孕期及哺乳期高脂饮食所致子代糖脂代谢相关的生化指标、肝脏病理学改变,进一步检测子代肝脏糖脂代谢关键蛋白的mRNA表达,探讨子代糖脂代谢紊乱的潜在机制,为代谢性疾病的预防关口前移提供理论依据。方法1.6周龄C57BL/6J小鼠32只,雌雄各半。适应性喂养2周后,将8周龄雌性小鼠与正常膳食、正常活动的雄性小鼠合笼交配,观察阴栓,以出现阴栓之日记为妊娠期第1天。受孕母鼠随机分为孕期及哺乳期高脂饮食组（60 kcal%脂肪）、正常饮食组（10 kcal%脂肪）。子鼠娩出后,根据性别分为4组:M-HF组（高脂饮食组雄性子鼠）、M-NC组（正常饮食组雄性子鼠）、F-HF组（高脂饮食组雌性子鼠）、F-NC组（正常饮食组雌性子鼠）。2.子鼠3周龄断乳后给予正常饮食,分别于4周（青春期前期）、8周（性成熟期）、18周（成年期）称重并眼眶取血,全自动生化分析仪检测空腹血糖、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、γ谷氨酰转肽酶（GGT）;酶联免疫吸附法（ELISA）检测空腹胰岛素。于18周龄处死,留取肝脏标本,油红O染色法观察肝脏组织形态。3.取肝脏标本,RT-PCR检测肝脏中糖代谢相关基因的表达,具体包括:胰岛素信号通路中蛋白激酶B2（Akt2）、胰岛素受体底物1（IRS1）、胰岛素受体底物2（IRS2）的mRNA表达;糖异生过程中丙酮酸羧化酶（PC）、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）、果糖二磷酸酶-1（FBP1）、葡萄糖-6-磷酸酶（G6P）的mRNA表达;糖酵解途径中葡萄糖激酶（GK）、6-磷酸果糖激酶-1（PFK-1）、丙酮酸激酶（PK）的mRNA表达。4.取肝脏标本,RT-PCR检测肝脏中脂代谢相关基因的表达,具体包括:甘油三酯合成过程中乙酰CoA羧化酶（ACC）、脂肪酸合酶（FAS）、二酰基甘油酰基转移酶（DGAT）的mRNA表达;甘油三酯分解过程中激素敏感性甘油三酯脂肪酶（HSL）、肉碱脂酰转移酶Ⅰ（CPT-Ⅰ）、过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPAR-α）的mRNA表达;胆固醇合成过程中HMG-CoA还原酶（HMGCR）、胆固醇调节元件结合蛋白2（SREBP-2）的mRNA表达。结果1.4周龄（青春期前期）时,与M-NC组相比,M-HF组空腹胰岛素有升高趋势,但差异不具有统计学意义（P>0.05）;其余指标差异无统计学意义（P>0.05）。与F-NC组相比,F-HF组各项指标的差异无统计学意义（P>0.05）。2.8周龄（性成熟期）时,与M-NC组相比,M-HF组空腹胰岛素、ALT、AST水平升高（P<0.05）;血清TG、LDL-C有升高趋势,但差异不具有统计学意义（P>0.05）。与F-NC组相比,F-HF组空腹胰岛素、TC、TG、ALT、AST水平均升高（P<0.05）。3.18周龄（成年期）时,与M-NC组相比,M-HF组血清TG水平升高（P<0.05）;与F-NC组相比,F-HF组血清ALT、AST水平仍处于较高水平（P<0.05）;油红O染色结果表明,分别与M-NC、F-NC组相比,M-HF组及H-HF组脂滴含量增多。4.糖代谢相关基因表达结果表明,与M-NC组相比,M-HF组IRS1、IRS2、PC、PEPCK、GK、PFK-1、PK的mRNA表达上调（P<0.05）;与F-NC组相比,F-HF组子代IRS2、PC、PEPCK、G6P、GK、PFK-1的mRNA表达上调（P<0.05）。5.脂代谢相关基因表达结果表明,与M-NC组相比,M-HF组ACC、DGAT1、DGAT2、CPT-Ⅰ、PPAR-α、HMGCR、SREBP-2的mRNA表达上调（P<0.05）;与F-NC组相比,F-HF组子代ACC、FAS、DGAT1、CPT-Ⅰ、PPAR-α、HMGCR、SREBP-2的mRNA表达上调（P<0.05）。结论1.母代孕期及哺乳期高脂饮食,子代性成熟期出现空腹胰岛素水平升高、血脂代谢异常、肝功能异常,至成年期较前缓解,但肝脏脂肪含量仍高,雄性子代甘油三酯升高及雌性子代肝功能异常仍持续存在。2.成年期肝脏胰岛素信号通路、糖异生、糖酵解途径相关mRNA的表达整体处于较高水平;其中雄性子代IRS1、IRS2、GK、PFK-1、PK,雌性子代IRS2、GK、PFK-1的mRNA高表达可能参与成年期高空腹胰岛素水平的缓解。3.成年期肝脏甘油三酯合成、甘油三酯分解、胆固醇合成相关mRNA的表达整体处于较高水平;其中子代CPT-Ⅰ、PPAR-α的mRNA高表达可能参与成年期血脂及肝功能异常的缓解。
潘正启[4]（2017）在《孕期乙醇暴露致子代大鼠长骨发育不良的宫内RAS编程机制》文中研究表明骨质疏松症（osteoporosis,OP）是年龄相关性的常见疾病,以骨量下降、骨的微细结构破坏为特征,主要表现为骨脆性增加,骨折风险增大,即使遭受轻微的外力也容易发生骨折。最近十几年,学者们基于大量有关孕期不良环境、胎儿出生体重和成年慢性疾病之间的相关性研究结果,提出了人类疾病起源的概念—“健康与疾病的发育起源”（Developmental Origins of Health and Disease,DOHaD）。流行病学研究结果表明,宫内生长迟缓（intrauterine growth retardation,IUGR）个体成年后峰值骨量降低,成年后罹患骨质疏松症的风险显着增加,由此推测,骨质疏松症具有宫内起源,可能源于宫内及出生后早期的骨发育不良。既往研究表明,成骨定向分化参与了骨发育过程中骨化中心的形成及骨量的维持。肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system,RAS）作为机体重要的内分泌调节系统,参与了骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs）的成骨定向分化,在骨发育过程中起着重要作用。骨质疏松症存在骨局部RAS活性和AT1R表达增加,同时伴有BMSCs成骨分化功能抑制等现象。但是宫内时期RAS激活与成骨分化、骨化中心生成之间的关系,至今尚未见研究报道。饮酒是日常常见生活行为,部分怀孕妇女在妊娠期间仍饮酒。研究表明,孕期乙醇暴露（Prenatal ethanol exposure,PEE）可引起胎儿发育异常及子代一系列发育相关疾病,如成年后神经精神性疾病和代谢综合征。这类疾病临床表现广泛,统称为胎儿酒精综合征（FAS）,IUGR是其主要特征。本实验室及其他课题组的研究均表明母源性糖皮质激素（glucocorticoid,GC）过暴露是孕期多种不良环境所致IUGR发生的共性现象。有研究提示,GC诱导的OP患者骨局部RAS被激活,成骨分化能力降低。然而,PEE是否会导致子代宫内长骨发育迟缓?这一效应能否持续至出生后?其发生机制是否与母源性高GC所致的RAS慢性激活有关?这些问题均未见报道。为此,本课题拟进行如下工作:1、利用本实验室稳定建立的PEE致子代IUGR模型,证实PEE子代宫内及出生后早期长骨发育不良的现象。2、进一步观察PEE所致子代大鼠长骨局部RAS在不同时间点的变化,探讨PEE致子代大鼠长骨发育不良的宫内编程机制。3、在原、代BMSCs成骨分化模型上,探讨RAS慢性激活介导的高皮质酮对BMSCS成骨分化抑制作用。4、在BMSCs成骨分化模型上,探讨乙醇对BMSCs成骨分化的直接影响。本课题的实施有助于我们更全面的认识PEE子代OP易感现象及其宫内编程机制,更好的理解胎源性OP,也对进一步探索OP的早期预防和治疗方法起到了指导作用。第一部分孕期乙醇暴露致子代长骨发育不良目的:最近十几年,学者们基于大量有关孕期不良环境、胎儿出生体重和成年慢性疾病之间的相关性研究结果,提出了人类疾病起源的概念—“健康与疾病的发育起源”（DOHaD）理论。人群流行病学调查结果表明,出生体重与成年后峰值骨量成正相关,低出生体重人群成年后患骨质疏松症的几率明显增加。本实验室在稳定建立的大鼠IUGR模型中发现,孕期乙醇暴露子代体重、体长较对照组明显降低。为此,我们利用前期稳定建立的IUGR模型,证实孕期乙醇暴露雌性大鼠出生后早期存在长骨发育不良的现象。方法:Wistar母鼠自然受孕后,随机分为对照组和PEE组。从妊娠第9天（gestational day 9,GD9）开始,PEE组给予乙醇（4g/kg·d）暴露灌胃,对照组给予等体积生理盐水,直至孕鼠自然生产。分别于新生（GD20）、出生后（postweek,PW）2周（PW2）及出生后6周（PW6）子代大鼠,测量其体重、体长,分离其股骨,测量股骨长度。HE染色观察骨化中心及生长板长度,Micro CT定量分析股骨干骺端松质骨骨量,骨生物力学测试仪检测股骨脆性。结果:1、与对照组相比,PEE组子代大鼠出生体长缩短,出生体重降低,PW2、PW6体重显着降低,股骨长度显着缩短。2、HE及von Kossa染色发现:与对照组相比,PEE组子代大鼠GD20时股骨全长及骨化中心长度显着缩短,PW2及PW6时生长板的长度变短。3、Micro CT定量分析显示PEE组子代大鼠PW2及PW6干骺端松质骨骨小梁稀疏、变薄,骨小梁连接度降低,骨密度降低,孔隙度增加。4、骨生物力学测试显示,PW2及PW6时,PEE组子代大鼠股骨载荷和绕度均较对照组显着降低。结论:利用本实验室稳定建立的宫内发育迟缓（IUGR）模型,本研究首次提出并证实PEE所致的子代在出生时及出生后早期（PW2及PW6）存在长骨发育不良的现象,主要表现为:股骨长度缩短,初级骨化中心及生长板变短,松质骨骨量减少,骨弹性降低,脆性增加。第二部分母源性糖皮质激素过暴露激活RAS介导PEE所致子代大鼠长骨发育不良目的:大量研究提示,糖皮质激素相关性骨质疏松症患者存在骨局部肾素血管紧张素系统（renin-angiotensin system,RAS）激活,血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme,ACE）及其受体（angiotensin receptors,AT1R）表达增加,同时伴有成骨分化功能抑制等现象。本实验室前期研究提示,PEE所致IUGR子代胎鼠暴露于母源性高GC的不良宫内环境中。本研究拟在PEE致子代IUGR模型上,从母源性GC过暴露致成骨RAS慢性激活抑制骨化中心形成及骨发育的角度,提出并确证孕期乙醇暴露所致的雌性子代出生后早期长骨发育不良的宫内RAS编程机制。方法:Wistar母鼠自然受孕后,随机分为对照组和PEE组。从GD9开始,PEE组给予乙醇（4g/kg·d）暴露灌胃,对照组给予等体积生理盐水,直至孕鼠自然生产。分别在不同时间点（GD20、PW2、PW6）取子代大鼠股骨松质骨区,用Trizol法提取骨组织RNA,分别检测成骨相关基因及GC活化系统的相关基因的mRNA表达。用直接测序法检测子代大鼠松质骨区ACE基因启动子区DNA甲基化改变。结果:1.在宫内及出生后早期,PEE组子代大鼠骨组织成骨分化相关基因表达抑制。2.在宫内及出生后早期,PEE组子代大鼠骨组织局部RAS激活,具体表现为:ACEmRNA表达增高,AT1R、AT2R表达抑制,AT1R/AT2R比值升高。3.PEE组子代大鼠骨组织GC活化系统被激活,主要表现为:GR及C/EBPamRNA表达水平升高。4、PEE组子代大鼠骨局部ACE基因启动子区处于DNA低甲基化水平。结论:本研究利用孕期乙醇暴露大鼠IUGR模型上,首次发现孕期乙醇暴露雌性子代大鼠在宫内及出生后早期长骨发育迟缓可能与骨局部母源性高GC所致的RAS持续慢性激活（ACE持续高表达,ATRs表达抑制）有关。第三部分高糖皮质激素通过GR/C/EBPα/Dnmts激活RAS抑制BMSCs成骨分化目的:前两部分动物在体实验证实孕期乙醇暴露所致IUGR子代大鼠出生后早期骨发育不良,可能与宫内时期母源性GC过暴露激活RAS导致成骨分化抑制,引起长骨发育不良,这一宫内发育不良现象可以编程至出生后。然而,这一潜在的机制并无直接证据。本实验利用前期稳定建立的BMSCs成骨分化模型,在细胞水平利用GR抑制剂及ACE抑制剂从正反两方面确证高GC-RAS激活-BMSCS成骨分化抑制之间的关系。方法:在本实验室稳定建立的BMSCs成骨分化模型上,我们用不同浓度皮质酮（0、50、250、1250ng/ml）处理细胞,观察其矿化结节染色,用Trizol提取细胞RNA,检测成骨相关基因及RAS组分相关基因的表达。在BMSCs成骨分化模型上,利用GR抑制剂（米非司酮10mM）及ACE抑制剂（依那普利10mM）处理细胞,再加入高浓度皮质酮（1250mM）处理细胞,检测成骨相关基因表达及RAS组分基因表达。同时用直接测序法检测ACE启动子区DNA甲基化改变。结果:1.高浓度皮质酮处理BMSCs,成骨标志基因BSP、BGLAP、Runx2及ALP的mRNA表达显着降低。2.高浓度皮质酮处理BMSCs,GR/C/EBPα增高,RAS被激活（ACEmmRNA表达增高,AT1R、AT2R表达抑制）,ACE DNA总甲基化率降低,DNA甲基转移酶Dnmtl表达显着增高。3.应用GR抑制剂处理BMSCs阻断高GC的作用后,被高GC抑制的BMSCs成骨能力部分逆转,ACE低甲基化及高表达也部分被逆转。4.应用ACEI拮抗部分ACE的作用后,被高GC抑制的BMSCs成骨能力部分逆转。结论:本实验利用BMSCs成骨分化模型,首次证明高浓度皮质酮通过GC活化系统（GR/C/EBPα表达增加）,降低ACE总甲基化率并促进其表达,激活BMSCs RAS,抑制其成骨分化。第四部分乙醇对BMSCs成骨分化的影响及可能机制目的:利用BMSCs成骨分化模型,证实乙醇对BMSCs成骨分化可能存在直接作用,并探讨其可能的分子机制。方法:提取Wistar大鼠原代BMSCs,传代至第3代后,建立BMSCS成骨分化模型诱导其向成骨细胞分化,在定向诱导分化过程中,给予乙醇（0、0.8、4、20、100mM）处理,用MTT法检测细胞增殖,在分化5天后用TRizol收获细胞,检测相关标志基因表达的变化。结果:1、不同浓度乙醇对BMSCs增殖无显着性毒性作用。2、高浓度乙醇（100mM）处理BMSCs,GR/C/EBPα表达增加,成骨分化基因表达抑制。3、高浓度乙醇（1OOmM）处理BMSCs,Egr-1表达增加,11β-HSD2表达抑制。结论:乙醇可能通过激活cAMP/PKA/Egr-1通路而抑制11β-HSD2的表达,减弱细胞局部对GC的屏障作用,而加剧GC对细胞的作用,本部分研究为阐明乙醇可能在孕期乙醇暴露所致长骨发育不良中有直接作用,提供一定的理论依据。
张庆华,郝胜菊,孙小红,闫有圣,冯暄,赵有红[5]（2016）在《胎儿生长受限的DNA甲基化研究进展》文中研究说明胎儿生长受限（FGR）是较严重的妊娠合并症,不仅对胎儿在妊娠期的健康造成威胁,使其围生期患病率和死亡率增加;还对胎儿出生后产生重要影响,使其成年后远期心血管、代谢性疾病等多种疾病的发病率有所增加。近年来研究发现,DNA甲基化改变在FGR的发生发展中起着重要作用,就DNA甲基化在FGR领域的研究现状和进展加以综述,通过分析引起FGR的异常DNA甲基化危险因素及DNA甲基化与FGR胎儿成年后疾病的相关性改变,对DNA甲基化与FGR发生、发展的可能的相关机制进行探讨,为FGR的生物学发展和成年后疾病风险度的评估研究提供重要线索,为预防、诊断和治疗提供一种新思路。
黄三唤[6]（2016）在《妊娠期糖尿病对6月龄婴儿发育行为影响的前瞻性出生队列研究》文中研究指明目的探究妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus,GDM）对6月龄婴儿发育行为的影响,分析个人因素和社会因素在联接GDM与儿童发育行为中的调节作用。方法本研究是马鞍山优生优育队列（Ma’anshan Birth Cohort,MABC）研究的一部分。以马鞍山市妇幼保健院为调查点,在孕妇知情同意的前提下,于2013年5月至2014年9月对初次前来产检建册且孕≤14周的孕妇进行问卷调查并填写《孕产期母婴记录表》,收集其基本信息,包括孕妇及其丈夫基本人口统计学资料、家庭慢性疾病史、生活行为资料等;在孕妇孕2428周期间行75g口服糖耐量试验（oral glucose tolerance test,OGTT）并记录空腹血浆葡萄糖值、服糖后1、2 h血糖值;新生儿出生后测量其体重、头围、身长,并记录分娩相关信息;婴儿6月龄时由带养者带至马鞍山市妇幼保健院体检,对婴儿进行ASQ测试,测量并记录其体重、身高等。正态分布资料采用均数和标准差描述,偏态分布资料采用中位数和四分位间距描述;GDM暴露组和对照组之间一般特征量差异的检验采用t检验和c2检验;多元logistic回归模型分析GDM影响因素;分别采用二项logistic回归模型和两样本的非参数检验（Mann-Whitney U test）分析GDM暴露对6月龄婴儿发育行为的影响;两样本t检验分析发育正常组和发育迟缓组母亲孕早、中、晚三期空腹血糖值的差异。P<0.05代表差异有统计学意义。结果2013年5月至2014年9月期间,共纳入孕妇3 474例,最终2 753对母婴纳入本次研究,其中暴露组（母亲患GDM）366例（13.3%）,对照组（母亲未患GDM）2 387例。6月龄婴儿ASQ测试沟通能区、大运动能区、精细运动能区、解决问题能区和个人-社会能区的发育迟缓率分别为31.1%、27.2%、27.6%、32.4%和28.7%。与对照组孕妇相比,暴露组的孕妇分娩年龄较大[（27.51±4.09）岁vs.（26.00±3.41）岁,P<0.001],初潮年龄较小[（13.74±1.38）岁vs.（13.94±1.33）岁,P=0.006],孕前BMI均值较高[（22.21±3.20）kg/m2 vs.（20.68±2.73）kg/m2,P<0.001];暴露组经产妇比例较高（14.5%vs.10.1%,P=0.011）、剖宫产比例较多（60.9%vs.49.4%,P<0.001）,孕妇为城镇户口（70.2%vs.61.7%,P=0.002）或近半年主要居住于城镇（95.4%vs.92.4%,P=0.040）的情况较多,暴露组家庭人均月收入低于2500元者比对照组比例高（31.7%vs.25.3%,P=0.012）,差异均有统计学意义。另外,暴露组孕妇为独生女（41.5%vs.34.6%,P=0.009）、其父母有糖尿病史（8.5%vs.5.1%,P=0.026;7.7%vs.2.9%,P<0.001）的比例均较对照组高,且差异有显着意义。与对照组新生儿相比,暴露组的新生儿除了胎龄较小[（273.05±11.38）天vs.（276.75±8.77）天,P<0.001]外,出生体重[（3 476.67±541.36）g vs.（3355.77±420.79）g,P<0.001]、头围[（34.29±1.05）cm vs.（34.03±1.59）cm,P=0.006]、胸围[（33.78±1.68）cm vs.（33.47±1.49）cm,P=0.001]均较大,差异有统计学意义。而两组的6月龄婴儿体重、身长、头围、皮下脂肪厚度及ASQ五个能区发育迟缓率的差异均无显着意义。以ASQ总分和沟通能力、粗大运动、精细运动、解决问题、个人-社会五个能区得分为检验变量,以是否患GDM为分组变量,进行两样本的非参数检验（Mann-Whitney U test）。结果显示,ASQ五个能区中,暴露组和对照组婴儿发育得分差异无显着性（P>0.05）。以孕妇是否患GDM为自变量（未患GDM者为对照组）,分别以沟通能力、粗大运动、精细运动、解决问题、个人-社会五项能区的二分类变量为应变量（发育正常为对照组）,以孕妇年龄分组、孕期增重情况、怀孕意愿、新生儿胎龄、头围、胸围、6月龄身高、皮下脂肪厚度等为协变量,进行二项logistic回归分析（模型1）。结果,与对照组相比暴露组6月龄婴儿的各项能区得分差异无统计学意义。在模型1的基础上,增加家庭人均月收入、父母亲文化程度为协变量进行二项logistic回归分析（模型2）;在模型2的基础上,增加6月龄喂养方式为协变量进行二项logistic回归（模型3）,结果差异无统计学意义。孕早、中、晚三期FPG值的P25、P50、P75界值随孕期进程呈下降趋势,而P100界值呈上升趋势。两样本t检验法比较五项能区发育正常组和发育迟缓组孕早、中、晚期空腹血糖值均值的差异,结果显示,粗大运动能区（MD=0.04,95%CI:0.010.08,P=0.012）、精细运动能区（MD=0.05,95%CI:0.020.08,P=0.005）和个人-社会能区（MD=0.06,95%CI:0.030.09,P=0.001）发育迟缓者的母亲孕早期空腹血糖平均水平较发育正常者母亲高,且差异有统计学意义。孕晚期FPG值的比较中,粗大运动能区（MD=-0.09,95%CI:-0.15-0.04,P=0.001）、精细运动能区（MD=-0.07,95%CI:-0.130.02,P=0.006）、解决问题能区（MD=-0.09,95%CI:-0.140.04,P=0.001）和个人-社会能区（MD=-0.15,95%CI:-0.21-0.10,P<0.001）发育迟缓组的FPG值均较发育正常组低,且差异有统计学意义。结论母亲患GDM对6月龄婴儿发育迟缓无显着影响,血糖对胎儿发育的影响可能存在关键期。孕期GDM对儿童近期发育行为可能无损害或损害不明显,建议针对大龄儿童,如学龄儿童或青少年进一步评价其智商、执行功能等。
李洪星[7]（2014）在《代谢综合征与骨性关节炎共病性的横断面研究》文中提出目的1.研究骨性关节炎（Osteoarthritis, OA）与代谢综合征（Metabolic Syndrome, MetS）及其各组分的共病性关系。2.评估OA患者共患疾病的频率,并分析它们对OA患者的疼痛、精神状态和膝关节功能的影响。3.探讨代谢综合征及其各组分对原发性骨性关节炎的危险因素分析,探讨可行的互补治疗方案,并为骨性关节炎和心脑血管疾患的防治提供策略。方法本课题是以中南大学湘雅二医院骨科收治的原发性骨性关节炎病例及健康管理中心体检人群作为基础的横断面研究,为减少年龄及性别因素对OA影响的干扰,收集对照组时在年龄及性别上和实验组成员予以匹配,病例调查时间为2013年10月到2014年3月,使用统一制定的调查表收集一般临床资料、生化检测及辅助检查结果,一共对151位纳入调查者（70例实验组,81例对照组）进行了调查研究。然后用Epidata3.1软件进行数据录入,采用SPSS19.0软件首先对一般人口学特征进行分析,并采用单因素卡方检验探讨其对骨性关节炎的影响,然后针对实验组人员所患的代谢性疾病对骨性关节炎患者的VAS疼痛评分、HAMD抑郁评分及膝关节HSS评分的影响进行秩和检验,最后采用二分类Logistic多因素回归模型分析,从中筛选出有意义的变量,探讨影响OA的可能性危险因素。结果1.在实验组及对照组成员共患各类代谢性疾病的比例为：高血压病（71.43%VS43.21%）,脂质代谢紊乱（64.29%VS37.04%）；糖尿病（24.29%VS25.93%）；超重及肥胖（77.14%VS44.44%）；抑郁症筛查可能者（41.43%VS0）；抑郁症筛查阳性者（1.43%VS0）。患一种代谢性疾病（11.43%VS35.80%）；患两种代谢性疾病者（35.71%VS29.63%）；患三种代谢性疾病者（35.71%VS11.11%）；患四种代谢性疾病者（11.43%VS3.70%）。2.研究成员经匹配年龄及性别后,其差异对OA影响无统计学意义（p>0.05）,个人嗜好（吸烟、饮酒）差异对OA影响无统计学意义（p>0.05）,但在控制可能的混杂因素后,相对男性而言,女性为OA的危险性因素（OR=3.256,p=0.041）。3.研究成员中共患疾病中高血压病分级、肥胖症（BMI、腰围）、脂质代谢及其指标（TC、HDL-C）及共患代谢性疾病的数目的差异对OA的影响具有统计学意义（p<0.05）。而血糖及脂质代谢指标TG、LDL-C水平差异对OA影响无统计学意义（p>0.05）。4.实验组成员中共患高血压病、糖尿病、肥胖症（BMI、腰围）、脂质代谢紊乱及所患代谢性疾病数目增多均能增加OA患者的VAS视觉模拟疼痛评分、HAMD抑郁评分（不含BMI）及降低膝关节HSS评分并具统计学意义（p<0.05）。5.控制其他混杂因素后,研究变量中的女性（OR=3.256,p=0.041）、高血压病（χ2=9.276,p=0.026<0.05）、HDL-C水平降低（OR=4.584,p=0.012）及所患代谢性疾病数目增多（x2=18.460,p=0.001<0.05）为OA发生发展的主要危险性因素。结论1.实验组成员中共患高血压病、肥胖、脂质代谢紊乱及代谢综合征的概率明显高于对照组,并对OA的发生发展存在明显影响。且其共患疾病可影响患者的疼痛、精神状态及膝关节功能。2.通过积极管理OA患者的共患性疾病,有望在一定程度上可以防治OA并提高患者生活质量。
楼航英[8]（2013）在《ART对人早孕期胎儿印记基因表达和修饰的影响及其对出生儿血脂代谢改变及相关机制研究》文中提出随着以体外受精-胚胎移植（in-vitro fertilization and embryo transfer, IVF-ET）和卵细胞浆内单精子注射（intracytoplasm sperm injection, ICSI）为代表的现代辅助生殖技术（assisted reproductive techniques, ART）不断推广应用,全世界ART出生儿已经超过数百万。已有不少的流行病学研究显示,除低出生体重儿发生增多、早产和新生儿出生缺陷率升高之外,ART子代还增高了BW综合症（Beckwith-Wiedemann syndrome）和Angelman综合症（Angelman syndrome）等印记紊乱疾病的发生风险。许多动物实验亦证明ART过程可对出生子代的H19、Ascl2、 Peg3、Xist等印记基因的表观遗传学修饰和表达产生影响。但受材料获取的限制,人类的相关分子机理研究主要局限在分娩后的脐血和胎盘组织和ART儿童的外周血,另有少部分利用的是废弃或多余的IVF着床前胚胎。从具有向机体各类组织细胞分化潜能的全能性卵裂球或内细胞团细胞,到着床后分化生长的三胚层细胞,到各组织器官细胞的分化形成、直至新生儿的出生,人类细胞的基因组印记从修饰、调控、到表达发生了复杂的分子生物学变化,人类对ART宫内早期生长阶段的胎儿组织有关基因表达和修饰影响研究的极度匮乏,是我们目前了解ART过程影响出生子代基因组表观遗传学健康发生发展过程的难点之一。早在1995年英国学者Barker提出了着名的“胎儿源性疾病学说”,认为胎儿期宫内发育不良或生长过度导致的出生儿体重改变,与成年后肥胖、糖尿病、高血压等疾病联系紧密。其中胎儿宫内营养改变,导致成年后脂肪代谢异常、胰岛素抵抗、动脉血压增高和肾脏结构改变已被多个研究证实。2010年,Motrenko等进一步提出“疾病胚胎起源学说”,认为胚胎形成时期外界不良因素可增加成年后慢性疾病的发生率,其中不良环境暴露引起的配子、胚胎和胎儿组织表观遗传学修饰改变,被认为是重要的发病机理之一。ART对配子成熟、精卵结合和胚胎生长过程的干扰,ART儿出生体重和表观遗传学修饰改变的证据,均与“胚胎-胎儿源性疾病”的发病机理相类似,提示ART子代存在因胚胎／胎儿因素,导致成年后诸如心血管疾病一类疾病发生风险上升的可能。现已有证据表明,人类ART出生儿存在血压增加、空腹血糖和血脂水平升高的趋势。我们研究小组先行开展ART小鼠模型研究显示,老年（1.5周岁）ART小鼠存在血压、心率、血脂、糖耐量和胰岛素水平的显着性改变,其发生和发展与脂代谢重要调节通路——胰岛素诱导基因（insulin-induced gene, INSIG）, SREBP裂解激活蛋白（sterol regulatory element-binding protein cleavage-activating protein, SCAP）和类固醇调节元件结合蛋白（sterol regulatory element-binding protein, SREBP）基因的表达和修饰改变存在联系。但迄今为止,人类ART子代有关血脂代谢改变的发生机理研究仍鲜有报道,有关人ART胎儿、胎盘组织INSIG-SCAP-SREBP通路基因表达和修饰改变的研究仍为空白。2007年Kobayashi等发现少精子症患者精子存在印记位点甲基化的异常,男性不育患者的精子会含有表观遗传异常的印记基因,并具有将此缺陷遗传给子孙的风险,且精子质量越差,甲基化印记改变越明显。后来有学者对绒毛DNA和相对应的精子DNA同时进行检测,证实了精子细胞携带的异常印记可以传递到子代绒毛,Kobayashi等的研究进一步发现,41%的子代DNA甲基化异常可以在父亲精子中找到相同的异常改变,这也进一步提示印记基因的异常改变有可能源自于父亲精子本身的印记异常。ICSI技术是当前男性不育治疗最为有效的方法,但其在克服精子数量、活力、形态异常引起的受精障碍的同时,也跨越了的机体的自然选择机制,使存在遗传或表观遗传学异常的精子与卵子受精发育,使出生子代携有同样遗传或表观遗传学异常后代的风险升高。故此,研究用于ICSI的少弱精子症患者的精子DNA的表观遗传学修饰改变,有助于人类ICSI后代表观遗传学改变的病因学分析。旨在为揭示ART子代印记基因表达修饰改变提供胎儿组织依据,考察ART出生儿血脂代谢改变发生发展的分子生物学机制,我们分别收集IVF、ICSI和单纯药物卵巢刺激（control ovarian stimulation, COS）的三胎妊娠胚胎减灭术后的早孕期胎儿组织,以及IVF、ICSI和自然妊娠足月分娩的脐血、胎盘组织,分别进行了ART早孕期胎儿印记基因表达及其差异甲基化区域修饰变化、ART对出生儿血脂代谢的影响及其机制的研究。并且在发现ICSI胎儿、胎盘存在血脂代谢调节基因甲基化修饰显着性改变的基础上,进行了ICSI少弱精子症精子基因DNA甲基化的改变研究。第一部分ART早孕期胎儿印记基因表达及其差异甲基化区域修饰变化研究目的：考查生长发育相关印记基因IGF2, H19和神经系统功能相关印记基因SNRPN, UBE3A在ART早孕期胎儿组织中表达和甲基化状态的改变,为揭示ART子代印记基因表达修饰改变提供胎儿组织依据。材料和方法：1分别收集IVF、ICSI和单纯药物卵巢刺激（control ovarian stimulation, COS）的三胎妊娠胚胎减灭术病例,获取早孕期胎儿组织。2分别提取上述三组患者早孕期胎儿组织的RNA,实时定量RT-PCR（quantitative real time RT-PCR）检测各标本印记基因IGF2, H19, SNRPN和UBE3A的mRNA表达水平,比较其在IVF、ICSI和COS三组间的表达差异。3分别提取上述三组患者早孕期胎儿组织的DNA,焦磷酸测序（pyrosequencing）检测各标本印记基因IGF2, H19, SNRPN和UBE3A印记基因差异甲基化区域（differentiation methylation regions, DMRs）的甲基化修饰状态,比较三组间的甲基化修饰差异。结果：1印记基因的表达水平分析：（1）IVF组的H19表达水平显着性高于COS组（P<0.05）；但IVF组与ICSI组,ICSI组与COS组间比较,H19表达水平无显着性差异（P>0.05）；（2） IGF2, SNRPN和UBE3A表达水平在IVF组、ICSI组和COS组间均无显着性差异（P>0.05）2印记基因差异甲基化区域的甲基化水平（1）IVF组和ICSI组的IGF2DMR甲基化水平均显着性高于COS组（P<0.05）；IVF组和ICSI组间差异无显着性（P>0.05）；（2）IVF组和ICSI组的H19DMR甲基化水平均显着性低于COS组（P<0.05）,IVF和ICSI组间差异无显着性（P>0.05）；（3）IVF组与ICSI组的SNRPN DMR甲基化水平显着性高于COS组（P<0.05）,IVF和ICSI组间无显着性差异（P>0.05）；（4）IVF组、ICSI组和COS组的UBE3A DMR的各CpG位点甲基化水平无统计学差异（P>0.05）。结论：（1）人类ART的精卵体外处理、辅助受精、或受精后胚胎的体外培养可影响早孕期胎儿组织印记基因IGF2, H19和SNRPN DMR的甲基化修饰,但ART过程中最具损伤性的ICSI过程的此类影响不明显。（2）虽然ART可显着改变早孕胎儿组织多个印记基因DMR的甲基化修饰,但同时能够显着改变基因转录水平的只有H19,提示早孕胎儿组织印记基因存在纠正/减低ART引发的甲基化修饰改变表观遗传学效应的调控机制。（3）IVF早孕期胎儿组织中H19呈低甲基化和高表达水平,推测可能和ART所致的低出生体重风险增加有关。第二部分ART对出生儿血脂代谢的影响及其机制研究目的：考查ART出生儿血脂生化指标的改变；检测ART早孕期胎儿组织和足月胎盘组织脂代谢重要调节通路INSIG-SCAP-SREBP的基因表达,及其调节区CpG位点的甲基化修饰状态,阐明ART出生儿血脂生化指标改变发生发展的分子生物学机制。材料和方法：1收集IVF、ICSI和COS三胎妊娠胚胎减灭术后的早孕期胎儿组织,以及IVF、ICSI和自然妊娠（natural conception, NC）足月单胎剖宫产分娩的脐血、胎盘组织及相应的母血。2测定脐血和母亲血清甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白的水平,比较他们在IVF、ICSI和自然妊娠三组间的差异。3分别提取上述各组早孕期胎儿组织和足月胎盘组织的RNA,实时定量RT-PCR检测各标本INSIG1, INSIG2, SCAP, SREBF1, SREBF2的mRNA表达水平,比较其在三组间的表达差异。4选择mRNA表达有显着性差异的上述目的基因,应用焦磷酸测序法检测上述三组早孕期胎儿组织和足月胎盘组织中各基因调节区CpG位点的甲基化修饰状态,比较其在三组间的甲基化修饰差异。结果：1ICSI新生儿脐血中甘油三酯水平显着高于IVF组和NC组（P<0.05）。2ICSI组胎儿组织INSIG1mRNA的水平显着性高于IVF组和COS组（P<0.05）；和IVF组和自然妊娠组比较,ICSI胎盘组织INSIG1mRNA的水平高度显着性升高（P<0.01）。3与自然妊娠组比较,ICSI胎盘组织SREBF1mRNA的水平显着性增高（P<0.05）。4无论是胎儿还是胎盘组织,INSIG2, SCAP和SREBF2mRNA的水平在各组间的表达均无显着性差异（P>0.05）。5在胎儿组织中,ICSI组INSIG1的5个CpG位点中有4个位点甲基化水平显着性低于IVF组和COS组（P<0.01）；IVF组和COS组比较,其甲基化水平无显着性差异（P>0.05）。6在胎盘组织中,IVF和ICSI组INSIG1的5个CpG位点甲基化水平均显着性低于自然妊娠组,其中ICSI组INSIG1呈去甲基化状态（P<0.01）；此外在SREBF1的7个CpG位点中,在IVF组有2个,ICSI组有3个位点的甲基化水平显着性低于自然妊娠组（P<0.01）。结论：1ICSI可显着影响胎儿组织INSIG-SCAP-SREBP通路部分基因的mRNA表达水平,其发生机理与相应基因启动子区CpG位点的甲基化修饰水平改变有关。2ICSI引起的INSIG-SCAP-SREBP通路部分基因的表达和甲基化修饰改变可在妊娠足月胎盘组织得以进一步的增强,并可能与ICSI新生儿脐血甘油三酯水平的显着性升高相关。3IVF亦可导致胎盘组织INSIG-SCAP-SREBP通路部分基因的甲基化修饰改变,但改变程度相对要轻,对相应基因表达及其出生儿血脂代谢的影响不明显。第三部分少弱精子症精子中印记及非印记基因DNA甲基化的改变目的：选取之前发现在ART胎儿和胎盘组织中存在甲基化修饰改变的印记基因IGF2, H19, SNRPN以及非印记基因INSIG1, SREBF1,考察他们在不同的ART精子中的DNA甲基化状态。材料和方法：1收集ART过程中受精完成后剩余的精子,根据术前精子参数分为正常精子组（用于IVF受精）和少弱精子症组（用于ICSI受精）。2用焦磷酸测序方法检测精子IGF2, H19, SNRPN, INSIG1, SREBF1启动子区的甲基化修饰状态,比较其在不同ART精子中的甲基化水平是否存在差异。结果：1少弱精子症精子IGF2, SNRPN和INSIG1各CpG位点的甲基化水平和正常精子相似,差异无显着性（P>0.05）。2少弱精子症精子H19的6个CpG位点中有5个位点甲基化水平显着低于正常精子（其中CpG3, CpG4:P<0.01; CpG2, CpG5, CpG6:P<0.05）。3和正常精子相比,少弱精子症精子在SREBF1的7个CpG位点中有2个位点（CpG3:P<0.01和CpG4:P<0.05）甲基化水平显着高于正常精子。结论：1少弱精子症精子中存在印记基因H19和非印记基因SREBF1的甲基化状态改变。2印记基因IGF2,sNRPN和非印记基因INSIG1在少弱精子症精子中未见异常甲基化改变。3ART尤其是ICSI胎儿和胎盘中印记基因和非印记基因的甲基化修饰改变并非和相应精子中的改变趋势一致,说明ICSI所引起的子代表观遗传改变并非完全来自父亲的不育背景,ART的各项操作对子代表观遗传改变的影响仍需得到重视。
周蕾[9]（2013）在《代谢综合征与脑梗死rt-PA静脉溶栓疗效关系的临床研究》文中研究表明目的探讨代谢综合征对急性脑梗死rt-PA静脉溶栓的疗效及安全性影响。方法回顾分析我院神经内科连续收集的行rt-PA静脉溶栓治疗的急性脑梗死患者,按代谢综合征诊断标准（CDS2004）分为代谢综合征组（MetS）及非代谢综合征组（NMetS）,北较两组间一般基线因素、预后包括1月时NIHSS、3月时改良Rankin评分（mRS）及安全性指标（溶栓后出血转化、病死率）。单因素及多因素)gistic回归分析远期预后（3月时mRS的变化）的独立影响因素。结果共有162例患者入组本次研究,其中90例患者为MetS。单因素分析结果显示：MetS组与NMetS组基线数据及近期预后间无统计学差异;MetS组远期预后良好率低于NMetS组（34.4%vs61.1%,P=0.001）。MetS组和NMetS组出血转化率差异无显着性（24.4%vs19.4%,P=0.447）；MetS组病死率高于NMetS组（24.4%vs12.2%,P=0.07）,但亦无统计学差异。二元logistic回归分析发现,MetS是影响远期预后的独立危险因子（OR=0.222,95%CI0.097～0.506,P=0.000）。结论代谢综合征尽管对急性脑梗死rt-PA静脉溶栓出血转化无影响,但是影响rt-PA静脉溶栓远期预后佳的独立危险因子之一。
马芳芹[10]（2008）在《900例中老年干部动脉硬化性视网膜病变相关因素的临床分析》文中研究指明目的:对900例省厅级干部进行眼部及身体检查,得出可以引起中、老年人动脉硬化性视网膜病变的相关因素。试图通过观察视网膜血管的变化,预示全身循环系统疾病的发生和发展,从而达到早期预防、早期治疗的目的。方法:选取900例经过纳入标准筛选的省厅级干部的体检报告作为样本,对每个样本的年龄、性别、体重指数、本次诊断为高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、脑梗塞的情况、相关病史及治疗史、吸烟饮酒情况及精神状态以计数资料的方式记录下来。并对这些可能相关因素的相关系数进行统一的比较。结果:年龄、性别、高血压病史、冠心病、冠心病的治疗及吸烟、饮酒均是引起动脉硬化性视网膜病变的决定性因素,在其发生发展过程中所起的作用与其他因素相比有显着性差异（P〈0.05）。高血压病、糖尿病史、脑梗塞病史与视网膜动脉硬化的发生有相关性,发病相关趋势为正向。而肥胖（或超重）、高脂血症、糖尿病、脑梗塞及三高症（高血压、高血脂、高血糖）的治疗未显示出相关性。结论:年龄、性别、高血压、冠心病、吸烟、饮酒是动脉硬化性视网膜病变最具影响力的因素。
二、老年2型糖尿病者子代的代谢性改变研究（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、老年2型糖尿病者子代的代谢性改变研究（论文提纲范文）
（1）2型糖尿病患者血尿酸与血栓弹力图相关性分析（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 对象与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 不足之处 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 论文主要英文缩略语词表 |
| 已撰写和发表的文章 |
| 临床轮转科室及时间 |
| 致谢 |
（2）生活方式干预对2型糖尿病患者局部脑区活动的作用研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 中英文缩略词表 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 功能磁共振成像在2型糖尿病认知改变中的研究进展 |
| 参考文献 |
| 个人简历及在校期间发表文章 |
| 致谢 |
（3）母代孕期及哺乳期高脂饮食对子代糖脂代谢及肝脏相关基因表达的影响（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 中英文缩略词表 |
| 引言 |
| 第一部分 子代不同发育时期糖脂代谢的生化指标及肝脏病理改变 |
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 第二部分 子代成年期肝脏糖代谢相关基因表达的改变 |
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 第三部分 子代成年期肝脏脂代谢相关基因表达的改变 |
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 全文小结 |
| 参考文献 |
| 综述 母代高脂饮食对子代代谢综合征发病的影响及机制 |
| 参考文献 |
| 个人简历、在学期间发表的学术论文 |
| 致谢 |
（4）孕期乙醇暴露致子代大鼠长骨发育不良的宫内RAS编程机制（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 引言 |
| 第一部分 孕期乙醇暴露致雌性子代长骨发育不良 |
| 1. 材料和方法 |
| 2. 结果 |
| 3. 讨论 |
| 4. 小结 |
| 第二部分 母源性糖皮质激素过暴露激活RAS介导孕期乙醇暴露所致子代大鼠长骨发育不良 |
| 1. 材料和方法 |
| 2. 结果 |
| 3. 讨论 |
| 4. 小结 |
| 第三部分 高糖皮质激素通过GR/C/EBPA/DNMTS激活ACE抑制BMSCS成骨分化 |
| 1. 材料和方法 |
| 2. 结果 |
| 3. 讨论 |
| 4. 小结 |
| 第四部分 乙醉对BMSCS成骨分化的影响及可能机制 |
| 1. 材料和方法 |
| 2. 结果 |
| 3. 讨论 |
| 4. 小结 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 攻博期间科研成果目录 |
| 致谢 |
（5）胎儿生长受限的DNA甲基化研究进展（论文提纲范文）
| 1 DNA甲基化原理 |
| 2 DNA甲基化与FGR发生、发展的相关机制 |
| 2.1 引起FGR的异常DNA甲基化危险因素 |
| 2.1.1 DNA甲基化与胎盘因素 |
| 2.1.2 DNA甲基化与环境因素 |
| 2.2 DNA甲基化与FGR胎儿成年后疾病 |
| 2.2.1 DNA甲基化与糖尿病等代谢综合征 |
| 2.2.2 DNA甲基化与心血管疾病 |
| 2.2.3 DNA甲基化与神经发育疾病 |
| 2.3非Cp G位点的DNA甲基化与FGR |
| 3 展望 |
（6）妊娠期糖尿病对6月龄婴儿发育行为影响的前瞻性出生队列研究（论文提纲范文）
| 英文缩略词 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 对象与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录:个人简历 |
| 致谢 |
| 综述:妊娠期糖尿病影响儿童认知功能的机制 |
| 参考文献 |
（7）代谢综合征与骨性关节炎共病性的横断面研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 目录 |
| 缩略语简表 |
| 第一章 前言 |
| 第二章 材料与方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 主要设备 |
| 2.3 研究方法 |
| 2.4 统计学分析 |
| 第三章 结果 |
| 3.1 实验组与对照组中各调查对象的一般人口学特征 |
| 3.2 实验研究变量的单因素卡方检验及等级资料趋势性卡方统计学研究 |
| 3.3 实验组所患代谢性疾病及其数目对OA患者VAS、HAMD及HSS评分的影响 |
| 3.4 多因素LOGISTIC回归分析一般人口学变量及疾病对OA的风险因素 |
| 第四章 讨论 |
| 4.1 性别与骨性关节炎的临床关系 |
| 4.2 年龄与骨性关节炎 |
| 4.3 生活嗜好与骨性关节炎 |
| 4.4 高血压病与骨性关节炎及其VAS、HAMD、HSS评分 |
| 4.5 肥胖与骨性关节炎及其VAS、HAMD、HSS评分 |
| 4.6 糖尿病与骨性关节炎及其VAS、HAMD、HSS评分 |
| 4.7 脂质代谢紊乱与骨性关节炎及其VAS、HAMD、HSS评分 |
| 4.8 代谢综合征与骨性关节炎及其VAS、HAMD、HSS评分 |
| 第五章 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 攻读硕士期间公开发表的文章及参与课题 |
| 致谢 |
（8）ART对人早孕期胎儿印记基因表达和修饰的影响及其对出生儿血脂代谢改变及相关机制研究（论文提纲范文）
| 致谢 |
| 序言 |
| 参考文献 |
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 缩略词表 |
| 第一部分 ART早孕期胎儿印记基因表达及其差异甲基化区域修饰变化研究 |
| 1 前言 |
| 2 材料和方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 6 参考文献 |
| 第二部分 ART对出生儿血脂代谢的影响及其机制研究 |
| 1 前言 |
| 2 材料和方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 6 参考文献 |
| 第三部分 少弱精子症精子中印记基因及非印记基因DNA甲基化的改变 |
| 1 前言 |
| 2 材料和方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 6 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 作者简历 |
（9）代谢综合征与脑梗死rt-PA静脉溶栓疗效关系的临床研究（论文提纲范文）
| 致谢 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 目次 |
| 1 引言 |
| 2 对象与方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 研究方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 MetS与NMetS组基线变量及预后统计学分布 |
| 3.2 rt-PA静脉溶栓各影响因素与远期预后单因素分析、logistic回归分析 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 作者简历及在学期间所取得的科研成果 |
（10）900例中老年干部动脉硬化性视网膜病变相关因素的临床分析（论文提纲范文）
| 提要 |
| 英文缩写词表 |
| 文献综述 |
| 引言 |
| 资料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 不足和展望 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 致谢 |
| 导师及作者简介 |
四、老年2型糖尿病者子代的代谢性改变研究（论文参考文献）
- [1]2型糖尿病患者血尿酸与血栓弹力图相关性分析[D]. 安秀敏. 南京医科大学, 2018(01)
- [2]生活方式干预对2型糖尿病患者局部脑区活动的作用研究[D]. 马伦. 郑州大学, 2018(12)
- [3]母代孕期及哺乳期高脂饮食对子代糖脂代谢及肝脏相关基因表达的影响[D]. 王菊阳. 郑州大学, 2018(12)
- [4]孕期乙醇暴露致子代大鼠长骨发育不良的宫内RAS编程机制[D]. 潘正启. 武汉大学, 2017(06)
- [5]胎儿生长受限的DNA甲基化研究进展[J]. 张庆华,郝胜菊,孙小红,闫有圣,冯暄,赵有红. 国际生殖健康/计划生育杂志, 2016(02)
- [6]妊娠期糖尿病对6月龄婴儿发育行为影响的前瞻性出生队列研究[D]. 黄三唤. 安徽医科大学, 2016(10)
- [7]代谢综合征与骨性关节炎共病性的横断面研究[D]. 李洪星. 中南大学, 2014(03)
- [8]ART对人早孕期胎儿印记基因表达和修饰的影响及其对出生儿血脂代谢改变及相关机制研究[D]. 楼航英. 浙江大学, 2013(03)
- [9]代谢综合征与脑梗死rt-PA静脉溶栓疗效关系的临床研究[D]. 周蕾. 浙江大学, 2013(S2)
- [10]900例中老年干部动脉硬化性视网膜病变相关因素的临床分析[D]. 马芳芹. 吉林大学, 2008(10)