一、糖尿病血管内皮功能损伤的发病机制研究进展（论文文献综述）
李晓文[1]（2021）在《基于PI3K/AKT信号通路探讨糖心平胶囊治疗糖尿病心肌病药效及机制》文中指出研究背景糖尿病心肌病（Diabetic cardiomyopathy,DCM）是指在高糖状态下出现的以心脏结构和功能异常为主要特征的病理改变,是糖尿病相关心脏并发症之一。糖心平胶囊（tangxinping capsule,TXPC）是用于治疗和改善糖尿病心脏病的中药制剂,但其机制仍不十分明确。本研究基于北京市科委课题“十病十药研发-治疗糖尿病合并冠心病新药糖心平胶囊成药性研究”,整合网络药理学和动物实验验证的研究方法,挖掘和验证TXPC药效及机制。研究目的通过网络药理学分析结合动物实验验证的研究方法挖掘并评价TXPC对DCM的治疗作用及机制探究。研究方法1、方法一:本研究通过TCMSP、ETCM、TCMID、BATMAN中药材化学信息数据库挖掘TXPC组方中的活性成分化合物;通过Pubchem及Swiss Target Prediction平台预测筛选出组方作用靶点;通过Cytoscape软件构建TXPC药物-成分-靶点网络,利用Network Analyze插件分析筛选出TXPC组方中的核心成分;通过OMIM、Disgenet和Genecards疾病靶点数据库构建DCM靶点合集;通过R Studio软件映射出TXPC靶点及DCM靶点交集;利用String在线蛋白功能分析网站构建TXPC-DCM-靶点网络,并导入Cytoscape软件进行可视化,构建PPI网络,通过Network Analyze分析筛选出PPI网络的核心靶点;通过MCODE插件对PPI网络进行模块分析;最后通过Matescape在线富集分析平台对PPI网络进行GO及KEGG分析,得到核心靶点的生物过程（BP）、分子功能（MF）、细胞组成（CC）及富集通路分析结果。2、方法二:本实验采用高脂饮食喂养联合小剂量STZ腹腔注射的方法制备DCM大鼠模型。在高脂饮食喂养4周后一次性予35mg/kg STZ腹腔注射,STZ注射6周后,采用随机数字法将高脂喂养大鼠分为模型组（Model）、糖心平高（TXPG）、中（TXPZ）、低剂量（TXPD）组及二甲双胍组（Met）,正常饮食组为正常对照组（Control）。分组后连续给药6周,正常对照组和模型对照组采用0.9%NaCl溶液1ml/100g灌胃;糖心平低、中、高剂量组分别使用0.21g/kg、0.42g/kg、0.84g/kg TXPC药粉水溶液1ml/100g灌胃;二甲双胍组采用每日0.15g/kg二甲双胍药粉水溶液1ml/100g灌胃。给药时于第2、4、6周测大鼠空腹血糖;给药结束后,生化测大鼠TC、TG、LDL-C、HDL-C、INs水平,计算HOMA-IR 值;ELISA 检测大鼠血清 CKMB、CRP、BNP、6-KPG、ET-1、TXB2、MDA水平,并通过心脏病理切片观察心肌组织损伤情况,以明确TXPC对DCM的治疗作用;通过心脏超声检查评估心脏功能,利用舌下注射垂体后叶加压素制备大鼠急性心肌缺血模型,观察TXPC治疗后大鼠心电图ST-T段位移;进一步组织学检测DCM大鼠心肌组织 TNF-α、IL-1β、SOD、ATP、ADP、ATP/ADP 水平,蛋白印迹法检测大鼠心肌 NF-κBp65、GLUT4、TGF-β1、PI3KP85、P-AKT、P-GSK3 β 蛋白及 PI3KP85mRNA、P-AKT mRNA、P-GSK3βmRNA、NF-κBp65 mRNA、GLUT4 mRNA转录水平,以探究TXPC药效机制。研究结果1、方法一结果:糖心平组方中活性有效成分共107个;核心成分包括:槲皮素、山奈酚、木犀草素等;共得到对应靶点192个,关键靶点主要包括:AKT1、EGFR、SRC等;通过模块分析共聚类出4个功能模块,其中模块1和模块2所包含靶点数目较多,对糖心平胶囊对糖尿病心肌病的整体治疗效果具有较强的代表性;共富集到生物过程961个;分子功能75个;细胞组成60个;信号通路218条,能通过PI3K/Akt信号通路、MAPK信号通路、内分泌抵抗等途径发挥对DCM的治疗作用。2、方法二结果:①TXPC能够改善DCM大鼠的FPG,降低大鼠TG、TC、LDL-C水平,同时升高HDL-C水平,减轻心肌组织中的脂质沉积,发挥调节糖脂代谢得作用;②TXPC能够降低心肌损伤指标CRP、BNP、CKMB水平,改善心肌纤维断裂、损伤等,可能通过降低炎症水平,发挥心肌保护效应;③TXPC能够降低血清ET-I及TXB2,同时升高6-KPG水平,调节血管内皮细胞功能,预防心肌微血管病变;④TXPC能够降低血清MDA水平,缓解氧化应激损伤;⑤TXPC能降低DCM大鼠LVIDs水平,升高LVIDD、SV、FS及EF水平,维持心脏结构及形态的稳定,从而发挥心肌保护的作用;⑥TXPC能抵抗加压素所引起的ST-T抬高,提高心肌对急性心肌缺血的抵抗能力,从而发挥心脏保护的作用。⑦TXPC能提高DCM大鼠的ATP及ATP/ADP水平,促进GLUT4蛋白及GLUT4 mRNA转录水平的表达,通过激活PI3K/AKT/GLUT4信号通路,调节DCM大鼠能量代谢;⑧TXPC能降低DCM大鼠TNF-α水平,同时降低促炎因子IL-1β水平,抑制NF-κB蛋白表达及NF-κBmRNA转录,通过激活PI3K/AKT/NF-κB信号通路,发挥抑制炎症的作用;⑨TXPC能降低DCM大鼠GSK3β蛋白表达水平,同时降低大鼠大TGF-β1及SOD水平,通过激活PI3K/AKT/GSK-3β信号途径抑制GSK-3β蛋白及GSK-3βmRNA转录表达,发挥抗心肌细胞损伤的作用;TXPC能促进PI3K/AKT通路上靶蛋白PI3K、AKT的磷酸化及表达,同时能促进PI3KP85mRNA、p-AKT mRNA的转录水平的提高,提示TXPC对DCM治疗效应的发挥,与PI3K/AKT通路有关。研究结论1、网络药理学分析结果显示,TXPC能通过PI3K/AKT信号通路,发挥对DCM的治疗作用;2、TXPC能调节糖脂代谢,改善炎症,降低氧化应激水平,发挥血管内皮细胞保护的作用;保护心功能、抗心肌缺血,具有心脏保护的作用;3、TXPC药效的发挥与PI3K/AKT信号通路有关,通过激活PI3K/AKT信号通路,从PI3K/AKT/GLUT4、PI3K/AKT/GSK-3β及PI3K/AKT/NF-κB途径发挥对DCM的治疗作用。
王艺[2]（2021）在《糖尿病肾脏病中医证候与血清Endocan、VEGF-C的相关性研究》文中研究说明糖尿病肾脏病是糖尿病常见的主要微血管并发症之一,如今已经成为威胁全球人类健康的一大隐患。糖尿病肾脏病起病隐匿,治疗上尚无确切有效的方法,传统实验室检查指标对于病情进展的预测价值敏感性低。Endocan（human umbilical vein endothelial cells,ESM-1）作为一种新型内皮细胞分子,主要在肺、肾内皮细胞中表达。VEGF-C（vascular endothelial growth factor,VEGF）属于血管内皮生长因子家族,是与肾病相关的血管生长因子,对肾脏发挥重要作用。越来越多的研究表明,endocan、VEGF-C与肾脏疾病的发生和病程相关,其中发现endocan与CKD的分期、肾小球滤过率（eGFR）、尿微量蛋白表现出相关性。故推测二者有可能成为糖尿病肾脏病（Diabetic Kidney Disease,DKD）病情评价与预测的生物标志物。目的:1.探究血清endocan和VEGF-C在DKD早、中、晚期病程中的变化规律及与疾病进展的关系;并观察endocan和VEGF-C与肾脏相关指标的关系,如24小时尿蛋白定量、肌酐、肾小球滤过率等,以期说明其对糖尿病肾脏病的评估价值。2.观察DKD不同证候组间endocan和VEGF-C的分布规律,探究endocan和VEGF-C与中医证候之间的关系,并进一步为中医药防治糖尿病肾脏病内皮细胞损伤提供理论基础。方法:本课题第一部分共收集了 215例患者,其中正常健康组18例,糖尿病组21例,糖尿病肾脏病组176例,收集患者的一般资料和实验室指标,其中血清endocan、VEGF-C采用Luminex抗体芯片检测。运用SPSS 25.0统计软件,观察各组间血清endocan、VEGF-C的变化规律。第二部分共收集了 164例DKD患者,其中早期组48例,中期组67例,晚期组49例,根据中医证候量表进行评定,分析DKD患者的中医证型分布,及endocan和VEGF-C与中医证候之间的关系。结果:1.本虚证总体上以阴虚证为主,其次为阳虚证、气虚证、血虚证。其中早期以阴虚证为主,中、晚期阴虚证和气虚证比例下降,晚期则以阳虚证为主。邪实证总体上以火热证为主,其次为湿热证、痰湿证、气郁证、血瘀证。早期以火热证为主,中、晚期火热证和气郁证的比例下降;晚期则以湿热证为主,中、晚期血瘀证的比例高于早期。湿热证的血清endocan水平明显高于非湿热证组（P<0.05）。血清endocan与湿热证存在正相关（相关系数为0.164）。湿热证与非湿热证相比,收缩压、胆固醇、低密度脂蛋白、血肌酐、血尿酸均较高（P<0.05）。2.血清endocan在DKD早、中、晚三期中呈现依次升高的趋势,经两两比较,DKD早期和晚期、DKD中期和晚期间有统计学差异（P<0.05）。经Spearman相关分析发现,血清endocan与eGFR存在负相关,相关系数为-0.238;endocan与Scr存在正相关,相关系数为0.145。血清endocan与24小时尿蛋白存在正相关,相关系数为0.173;与血清白蛋白存在负相关,相关系数为-0.295。3.血清VEGF-C在DKD早、中、晚三期中呈现出下降的趋势（P<0.05）,经两两比较,可见DKD早期和晚期、DKD中期和晚期组间均存在统计学差异（P<0.05）。经Spearman相关分析发现,VEGF-C与eGFR存在正相关,相关系数为为0.239;与Scr存在负相关,相关系数为-0.195。VEGF-C与24小时尿蛋白定量存在负相关,相关系数为-0.233;与血清白蛋白存在正相关,相关系数为0.280。4.对eGFR的水平进行分组分析,将其分成eGFR≥90 ml/min·1.73 m2、60 ml/min.1.73 m2 ≤ eGFR<90 ml/min·1.73 m2 和 15ml/min.1.73 m2 ≤ eGFR<60 ml/min·1.73 m2三组,发现血清endocan在三组中依次升高（P<0.05）,经两两比较发现,15 ml/min·1.73 m2 ≤ eGFR<60 ml/min·1.73 m2与 eGFR≥90ml/（min·1.73 m2）两组间差异有统计学意义（P<0.05）;血清VEGF-C在eGFR≥90ml/min·1.73 m2和15 ml/min·1.73 m2 ≤ eGFR<60 ml/min·1.73 m2、60 ml/min·1.73 m2≤eGFR<90 ml/min·1.73 m2和 15 ml/min·1.73 m2≤eGFR<60 ml/min·1.73 m2组间存在统计学差异（P<0.05）。5.对24小时尿蛋白定量水平进行分组分析,将其分成24hUTP<500 mg/24h、500 mg/24h ≤24hUTP<1000 mg/24h 和 24hUTP≥1000 mg/24h 三组,其中 endocan 在 24hUTP<500 mg/24h 和 24hUTP≥1000 mg/24h、500 mg/24h<24hUTP<1000 mg/24h 和 24hUTP≥1000 mg/24h中发现组间差异均有统计学意义（P<0.05）;发现血清VEGF-C在24hUTP<500 mg/24h 和 24hUTP≥1000 mg/24h 中存在统计学差异（P<0.05）。结论:1.血清endocan随着DKD病程的进展而升高,而血清VEGF-C则随着病程的进展而降低;血清endocan、VEGF-C与肾功能评价指标（24小时尿蛋白定量、血肌酐、eGFR）存在相关性,血清endocan与VEGF-C可以较好地评估糖尿病肾脏病的疾病进展并有可能成为新的疗效评价指标。2.湿热证与血清endocan存在相关性,endocan是炎症及内皮功能障碍的标志物,也有可能成为“热证”的物质基础,为中医药防治糖尿病肾脏病内皮细胞损伤提供新的理论思路。
姜圆[3]（2021）在《儿童1型糖尿病不同病程中血清vWF、PAI-1、P选择素水平的研究》文中认为目的通过探讨1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus,T1DM）不同病程患儿体内血清血管性血友病因子（von Willbrand Factor,vWF）、纤溶酶原激活抑制物-1（Plasminogen Activator Inhibitor-1,PAI-1）及P选择素（P-selectin,Ps）表达水平的变化及其与糖化血红蛋白（Glycated Hemoglobin A1c,HbA1c）血小板（Blood Platelte,PLT）、D-二聚体（D-dimer,DD）的相关性研究,探索其在T1DM不同病程中的水平变化,以期将其作为T1DM患儿微血管并发症的预警指标。方法收集就诊于大连市儿童医院内分泌科门诊的已确定诊断1年以上（包括1年）的T1DM患者45例作为病例组（A组）,并依据病程长短分为1-<3年组（A1组）15例,3-<5年组（A2组）15例及≥5年组（A3组）15例,所有患儿保持其原有的血糖控制管理计划,排除2型糖尿病、其他类型糖尿病、近期发生急性并发症、口服抗血小板及抗凝治疗者、存在自身免疫性疾病、感染及全身性疾病者;同时选取就诊于大连市儿童医院进行健康体检的儿童30例作为对照组（B组）,检测其空腹血糖及随机血糖均在正常范围,排除近期存在炎症反应及服药史、存在DM以及其它全身性疾病、存在心脏病及高血压家族史者;根据以上分组采用病例对照研究,抽取每组患儿空腹静脉血,离心取上清液,使用酶联免疫吸附法（Enzyme Linked Immunosorbent Assay,ELISA）测定并比较四组患儿血清中vWF、PAI-1和Ps的浓度变化。同时测定A组患儿体内PLT、HbA1c及DD水平,并分析其与vWF、PAI-1及Ps的相关性。结果剔除数据缺失病例,最终收集T1DM病例组（A组）共有30例（其中男孩13人,女孩17人,年龄在5-17岁之间,平均年龄11.33±3.122）,其中A1组15例（男孩6例,女孩9例,年龄在5-15岁之间,平均年龄10.53±3.14）;A2组8例（男孩3例,女孩5例,年龄在7-14岁之间,平均年龄10.62±2.33）;A3组7例（其中男孩4例,女孩3例,年龄在6-17岁之间,平均年龄13.43±2.73）;对照组（B组）30例（其中男孩15例,女孩15例,年龄在6-16岁之间,平均年龄10.13±2.73）。（1）不同分组中患儿血清vWF、PAI-1、Ps水平差异性比较结果显示:A组与B组比较:A组vWF、PAI-1、Ps测定结果分别为（1011.42±163.04）ng/ml,（104.60±25.36）ng/ml,（21.65±3.10）ng/ml;B组vWF、PAI-1,Ps测定结果分别为（1064.92±220.20）ng/ml,（104.60±25.36）ng/ml,（19.90±5.04）ng/ml;A组及B组vWF、PAI-1、Ps差异均无统计学意义（P均>0.05）;A1、A2、A3及B组进行比较:A1组vWF、PAI-1、Ps测定结果分别为（999.39±149.31）ng/ml、（108.72±19.02）ng/ml、（20.89±3.29）ng/ml;A2组vWF、PAI-1,Ps测定结果分别为（1116.91±114.82）ng/ml、（116.94±8.59）ng/ml、（23.34±2.53）ng/ml;A3组vWF、PAI-1,Ps测定结果分别为（916.63±188.12）ng/ml、（95.43±19.19）ng/ml、（21.33±2.89）ng/ml;B组vWF、PAI-1,Ps测定结果同前;四组间vWF、PAI-1、Ps差异均无统计学意义（P均>0.05）;A2+A3组与B组进行比较:A2+A3组vWF、PAI-1、Ps测定结果分别为（1023.44±180.15）ng/ml、（106.90±17.83）ng/ml、（20.89±2.80）ng/ml;B组vWF、PAI-1、Ps测定结果同前;两组间vWF、PAI-1水平差异无统计学意义（P均>0.05）,但Ps在此两组间存在差异且存在统计学意义（P=0.038,<0.05）。（2）PLT、DD及HbA1c与vWF、PAI-1、Ps相关性分析结果显示:PLT、DD、HbA1c与vWF、PAI-1及Ps无相关性,（P均>0.05）。结论1.P选择素在病程大于3年T1DM患儿体内表达明显升高,提示其与病程长短有关,可能是微血管病变的危险因素,也许可以成为早期预警的新指标。2.本课题vWF、PAI-1在T1DM体内无显着增高趋势,与患病时间长短无明显相关性,vWF、PAI-1及P选择素与HbA1c、DD、PLT无明显相关性,可能与样本量较小及血糖控制良好有关,有待后续进一步扩大样本量及跟踪随访继续深入探讨。
邸莎[4]（2020）在《基于PRC2/p38 MAPK通路探讨益气通络方防治糖尿病视网膜病变的作用机制》文中研究表明糖尿病视网膜病变（diabetes retinopathy,DR）是糖尿病（diabetes mellitus,DM）主要视网膜血管并发症,仍是导致许多国家DM患者失明的主要原因。DR发病机制较为复杂,目前国内外越来越多研究发现p38丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MAPK）相关通路的激活在 DR 发生发展中具有至关重要的作用。同时,DR在DM患者中较高的患病率、致残率,使患者、医者更清楚认知到DR早期防治的重要性、关键性。本研究在前期基础上,结合导师仝小林院士临床上治疗糖尿病微血管并发症的经验,采用益气通络方对无视网膜病变的1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus,T1DM）大鼠进行早期干预,从血糖脂代谢、氧化应激、炎症等整体层面和视网膜、胰腺组织病理学、β 细胞功能、血—视网膜屏障（blood-retinal barrier,BRB）及 p38 MAPK相关通路等微观层面,多层面、多角度、多方位共同观察早期采用益气通络方对延缓T1DM大鼠视网膜病变的作用及探讨其内在机制,并比较益气通络方和活血通络方及分别联用胰岛素在改善T1DM大鼠视网膜病变中的差异,为在“态靶因果”、“早期治络、全程通络”思想指导下,提出益气温经通络法治疗T1DM“气虚络瘀”之态以防治DR提供科学依据,阐释科学内涵。研究目的:1.观察益气通络方在改善T1DM大鼠血糖、血脂、损伤胰岛组织、调节β细胞功能以及关键蛋白中的作用,从调节糖脂代谢紊乱、改善受损胰腺组织角度,探讨益气通络方延缓T1DM微血管并发症的整体作用及减轻胰腺损害,进而延缓DR发生发展;并比较益气通络方和活血通络方及分别联用胰岛素在改变以上指标中的差异。2.观察益气通络方在缓解T1DM大鼠血清、视网膜中氧化应激、炎症相关指标中的作用,整体与局部相结合,探讨益气通络方是否可以通过减轻T1DM大鼠氧化应激、炎症水平,延缓DR发生发展;并比较益气通络方和活血通络方及分别联用胰岛素在改变以上指标中的差异。3.观察益气通络方在减少T1DM大鼠视网膜伊文思蓝（Evans blue,EB）渗漏量、提高关键紧密连接表达、减轻视网膜病理形态的作用,探讨益气通络方是否可以通过改善BRB及视网膜组织损害,延缓DR发生发展;并比较益气通络方和活血通络方及分别联用胰岛素在改变以上指标中的差异。4.观察益气通络方在降低T1DM大鼠视网膜多梳抑制复合物2（polycomb repressive complex 2,PRC2）、p38 MAPK、基质金属蛋白酶-9（matrix metallopeptidase-9,MMP-9）、血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR）表达的作用,探讨益气通络方是否可以通过调节PRC2/p38 MAPK/MMP-9/VEGFR通路,抑制视网膜毛细血管变性以及新生血管,从而延缓DR发生发展;并比较益气通络方和活血通络方及分别联用胰岛素在改变以上指标中的差异。研究方法:1.SPF级健康雄性SD大鼠210只,从中随机取25只作为正常组,其余大鼠一次性尾静脉注射链脲佐菌素（streptozotocin,STZ）45mg/kg诱导T1DM大鼠模型,将造模成功后的175只大鼠随机分为模型组、胰岛素组、胰岛素+羟苯磺酸钙组、益气通络组、胰岛素+益气通络组、活血通络组、胰岛素+活血通络组,每组25只。于造模成功后第二天开始灌胃给药,益气通络方、活血通络方灌胃用量分别为7、2 g/kg/d,羟苯磺酸钙为0.25 g/kg/d,胰岛素皮下注射1.5 IU/d,正常组、模型组大鼠给予等量蒸馏水灌胃,1次/d,连续给药12周。2.每两周测量大鼠体重以及随机血糖,于病程12周进行取材,检测相关指标。检测各组大鼠全血HbAlc,血清糖（FBG）、脂（CHO、TG、HDL-c、LDL-c、VLDL-c）,观察各组大鼠糖脂代谢的差异;采用口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test,OGTT）、胰腺石蜡制片HE染色观察各组大鼠胰岛自细胞功能、病理形态的差异,Western blot检测胰腺中胰岛素受体底物1（insulin receptor substrate 1,IRS-1）、葡萄糖转运蛋白 4（glucose transporter 4,Glut-4）的表达,观察各组大鼠维持葡萄糖稳态关键蛋白的差异。3.ELISA法检测各组大鼠血清氧化应激指标（ROS、iNOS、NO、MDA,SOD、GSH、CAT）、炎症因子（TNF-α、IL-1β）水平,Western blot检测视网膜中NF-kB p65、TNF-a的表达,观察各组大鼠整体血清及局部视网膜氧化应激、炎症水平的差异。4.利用眼底照相及血管荧光造影、视网膜石蜡切片HE/PAS染色观察各组大鼠视网膜病理形态及血管病变的差异。5.采用伊文思蓝法检测各组大鼠EB渗漏量,Western blot、RT-PCR检测各组大鼠视网膜中ZO-1、Occludin、Claudin 5、VE-cadherin的表达,观察各组大鼠BRB以及关键紧密连接的差异。6.Western blot、RT-PCR 检测各组大鼠视网膜中 PRC2、EZH2、SUZ12、EED、p38 MAPK、MMP-9、VEGFR 表达,观察各组大鼠 PRC2/p38 MAPK/MMP-9/VEGFR 通路蛋白、mRNA表达的差异。研究结果:1.对T1DM大鼠体重、糖脂代谢及胰腺的影响:（1）与正常组大鼠相比,模型组大鼠一般状态较差,体重明显下降而后缓慢上升,差异有统计学意义。与模型组相比,各用药组均不同程度改善了 T1DM大鼠一般状态,胰岛素组效果最优,两方联用胰岛素优于两方单用。与模型组相比,胰岛素组大鼠各时间段体重增长幅度明显上升,差异有统计学意义,其余用药组无差异。（2）与正常组大鼠相比,模型组大鼠随机血糖增长幅度明显增大,糖指标（HbA1c、FBG）明显升高,差异有统计学意义。与模型组相比,胰岛素+活血通络组于用药2周时有明显降糖作用,除两方单用组、胰岛素+活血通络组外,其余用药组均于4周时呈现降糖效果;12周时除胰岛素+益气通络组、活血通络组,其余用药组均有明显的降糖作用,其中胰岛素组、胰岛素+益气通络组降糖效果最优,差异有统计学意义;整体而言,6组用药组随机血糖增长幅度均螺旋式下降。与模型组相比,各用药组不同程度降低了 HbA1c,其中胰岛素组、胰岛素+羟苯磺酸钙组均明显降低,差异有统计学意义。与模型组相比,各用药组降低FBG,差异无统计学意义。（3）与正常组大鼠相比,模型组大鼠脂指标（CHOL、TG、HDL-c、LDL-c、VLDL-c）明显升高,差异有统计学意义。与模型组相比,胰岛素组CHOL、HDL-c、LDL-c、VLDL-c明显下降,胰岛素+羟苯磺酸钙组CHOL、LDL-c、VLDL-c明显下降,胰岛素+益气通络组CHOL、LDL-c、VLDL-c明显下降,胰岛素+活血通络组CHOL、LDL-c、VLDL-c明显下降,差异均有统计学意义,其中两方联用胰岛素组明显优于两方单用组,胰岛素+益气通络组降脂效果最优。（4）与正常组大鼠相比,模型组大鼠血糖曲线下面积（area under curve,AUC）升高,差异有统计学意义。与模型组相比,除胰岛素组外,各用药组AUC均降低,差异无统计学意义。（5）HE染色:与正常组大鼠相比,模型组大鼠胰岛萎缩,胰岛细胞分布杂乱,一侧细胞增生,核密集排列。除胰岛素组外,各用药组在不同程度上改善了损伤胰岛细胞,萎缩程度变轻,胰岛细胞分布较规则。（6）与正常组大鼠相比,模型组大鼠IRS-1、Glut-4蛋白表达均明显降低,差异有统计学意义。与模型组相比,各用药组IRS-1、Glut-4蛋白表达均明显升高,差异有统计学意义。其中,两方联用胰岛素明显差于两方单用,胰岛素与羟苯磺酸钙联用最优,益气通络组次之。2.对T1DM大鼠氧化应激及炎症的影响:（1）与正常组大鼠相比,模型组大鼠血清ROS、iNOS、NO、MDA均明显升高,差异有统计学意义。与模型组相比,除益气通络组MDA外,各用药组ROS、iNOS、NO、MDA均明显下降,差异均有统计学意义。整体而言,两方联用胰岛素明显优于两方单用,胰岛素+活血通络组效果最优,胰岛素及联用羟苯磺酸钙次之。（2）与正常组大鼠相比,模型组大鼠血清SOD、CAT明显降低,差异有统计学意义。与模型组相比,各用药组均提高了 SOD、GSH、CAT水平。（3）与正常组大鼠相比,模型组大鼠血清TNF-α、IL-1β明显升高,差异有统计学意义。与模型组相比,各用药组两指标均明显下降,差异有统计学意义。其中,两方联用胰岛素明显差于两方单用,胰岛素效果最优。（4）与正常组大鼠相比,模型组大鼠视网膜TNF-a蛋白表达明显上升,差异有统计学意义,NF-kB p65蛋白表达略升高。与模型组相比,胰岛素组、益气通络组TNF-a蛋白表达明显下降,差异有统计学意义。3.对T1DM大鼠视网膜病理形态的影响:（1）与正常组大鼠相比,模型组大鼠晶体混浊,眼底四周模糊,视网膜静脉直径增宽,动静脉之比变小。各用药组大鼠晶体混浊、视网膜静脉直径增宽得到了不同程度地缓解。（2）HE染色:与正常组大鼠相比,模型组大鼠视网膜变薄,各层细胞排列疏松且不规则,内界膜肿胀、增厚,色素上皮细胞增生。各用药组不同程度减轻了视网膜病理变化,各层细胞排列较规则,内界膜变薄、肿胀减轻,色素上皮细胞增生减少。（3）PAS染色:与正常组大鼠相比,模型组大鼠内界膜肿胀、增厚,毛细血管扩张、充血,血管内皮细胞明显增生,周细胞减少。各用药组视网膜内界膜较薄,毛细血管扩张、充血减轻,血管内皮细胞减少。4.对T1DM大鼠BRB的影响:（1）与正常组大鼠相比,模型组大鼠EB渗漏量明显升高,差异有统计学意义;与模型组相比,各用药组EB渗漏量均下降。其中,两方联用胰岛素与两方单用疗效接近。（2）与正常组大鼠相比,模型组大鼠Z0-1、Occludin、VE-cadherin蛋白表达均明显降低,差异有统计学意义。与模型组相比,各用药组Occludin、Claudin 5、VE-cadherin蛋白表达均明显升高,差异有统计学意义。胰岛素+羟苯磺酸钙组、胰岛素+益气通络组效果最优。（3）与正常组大鼠相比,模型组大鼠Occludin、Claudin 5 mRNA表达均明显降低,差异有统计学意义。与模型组相比,除活血通络组Claudin 5 mRNA表达明显降低外,各用药组Occludin、Claudin 5 mRNA表达均明显升高,差异有统计学意义。其中,单用胰岛素效果最优。5.对T1DM大鼠p38 MAPK相关通路的影响:（1）与正常组大鼠相比,模型组大鼠EZH2、SUZ12、EED、p38 MAPK、MMP-9、VEGFR蛋白表达均升高,差异有统计学意义。与模型组相比,各用药组EZH2、SUZ12、EED、p38 MAPK、MMP-9、VEGFR蛋白表达均下降。整体而言,胰岛素+益气通络组效果最优,益气通络组次之,胰岛素组效果最差。（2）与正常组大鼠相比,模型组大鼠视网膜中EZH2、SUZ12、EED、p38 MAPK、MMP-9、VEGFR mRNA表达明显升高,差异均有统计学意义。与模型组相比,除胰岛素组外,各用药组均不同程度降低了以上指标mRNA表达水平。整体而言,两方联用胰岛素组明显差于两方单用组,活血通络组效果最优,胰岛素组最差。研究结论:1.T1DM大鼠于病程12周时,视网膜组织发生病理性改变,BRB破坏,已出现早期视网膜病变。2.T1DM大鼠造模成功同时给予中西医不同干预方式,以早期防治DR发生发展。胰岛素与益气通络方联用在改善BRB损害、提高视网膜紧密连接、抑制p38 MAPK相关通路（即PRC2/p38 MAPK/MMP-9/VEGFR）方面效果最优,是早期防治T1DM大鼠视网膜病变的内在机制。3.胰岛素与益气通络方联用改善T1DM大鼠视网膜病变作用优于益气通络方单用、活血通络方及其联用胰岛素,为在西医降糖治疗基础上联用中医益气活血通络法,对T1DM患者进行整体辨证治疗,并进行早期干预以防治DR提供实验依据。4.胰岛素与益气通络方联用可调节T1DM大鼠糖脂代谢,改善胰腺损害,抑制炎症及氧化应激,可能是防治DR发生发展的另一原因。5.单用胰岛素虽能明显降糖,改善炎症及氧化应激,但在改善BRB损害、提高视网膜紧密连接、抑制p38 MAPK相关通路方面明显次于胰岛素与益气通络方联用,证实了单纯采用胰岛素降糖不能完全延缓DR发生及恶化程度。
霍颖超[5]（2020）在《脑小血管病临床风险评估相关标志物及与卒中预后关系的研究》文中进行了进一步梳理研究背景脑小血管病（Small vessel disease,SVD）是指脑小血管的各种病变引起的一系列表现,在老年人群中具有较高的发病率。典型的SVD影像学表现包括扩大的血管周围间隙（Enlarged perivascular spaces,EPVS）、腔隙、脑白质高信号（White matter hyperintensities,WMH）及脑微出血（Cerebral microbleeds,CMB）等。SVD的这些表现可以单独出现,无任何临床症状。然而随着SVD单个病变数目的增加及病变种类的组合,SVD与认知功能障碍、痴呆、抑郁、运动功能异常、卒中及卒中不良预后等均相关,给老年人群造成了巨大的健康负担。有关SVD的发病及进展机制目前仍不完全清楚,探索SVD相关的临床风险评估标志物可为SVD的发病机制研究提供一定的依据。此外,目前SVD虽然尚无特异性的靶向治疗药物,大量的研究发现有效控制危险因素、给予生活方式干预等治疗措施可以延缓SVD的进展。因此,尽早识别SVD并给予及时治疗干预具有重要临床意义。目前SVD的诊断主要依靠MRI等影像学手段,但头颅MRI并非普通老年人群体检的常规项目。因此寻找SVD临床上常规易获取的风险评估生物学标志物,对于帮助确定老年人群中头颅MRI检查的候选对象,早期发现SVD进而给予及时的临床决策至关重要。这将有助于延缓SVD的进展,甚至可逆转损伤以防止或减轻SVD造成的严重临床后果。卒中即为SVD所致严重临床后果中重要的一种。据统计,所有急性缺血性卒中约1/4左右由SVD所致。而卒中是全球死亡和残疾的主要原因之一,大约25-74%的卒中幸存者在生活上需要一定帮助或完全依赖于护理人员,因此探索卒中预后的影响因素具有重要的临床价值。目前已经发现SVD的影像学表现对缺血性卒中的预后有重要影响,可以使卒中复发、死亡和不良临床结局的风险显着增加。既往研究主要关注的是SVD单项影像学表现对缺血性卒中预后的影响。然而,在临床工作中,老年患者可同时具有多种SVD表现,且SVD各影像学表现之间相互关联。因此,SVD更应该被作为一种全脑疾病进行考虑,反映的是慢性累积的小血管病变对脑组织的整体损伤。目前SVD的总体评估与急性缺血性卒中功能预后的关系尚无研究报道,并且其对于功能预后的预测价值是否优于单项SVD表现也尚不清楚。探索SVD对急性缺血性卒中功能预后的预测价值对于帮助制定卒中幸存者的康复策略、指导临床实践来改善预后,对卒中患者的临床管理具有重要价值。因此,本研究将从两部分进行。第一部分,探索SVD临床风险评估相关的简单易获取的生物学标志物。第二部分,探索SVD与急性缺血性卒中功能预后的关系,并比较SVD的总体评估与单项影像学表现对功能预后的预测价值。第一部分 脑小血管病临床风险评估相关标志物（一）脑小血管病临床风险评估相关标志物的筛查目的:从临床上常规易获取的实验室检查指标中筛查SVD各项影像学表现风险评估相关的标志物,为SVD的早期发现进而早期管理提供新线索,并为SVD的发病机制研究提供依据。材料和方法:连续收集2017年11月至2018年11月之间,重庆医科大学附属第一医院神经内科60岁以上的SVD患者。患者入院后12h内采集清晨空腹血样,进行实验室指标的检测,具体包括:血常规、血脂、血糖、肝功能、肾功能、凝血功能、甲状腺功能、心肌酶谱、同型半胱氨酸及高敏C反应蛋白等,并根据公式计算血脂比值指标、甘油三酯和葡萄糖产物（The product of triglycerides and glucose,TyG）指数及 ZJU 指数。通过头颅MRI对患者的SVD表现:腔隙、WMH及EPVS进行评估。采用受试者工作特征（Receiver operating characteristic,ROC）曲线分析各指标对SVD影像学表现临床风险的评估价值。结果:1.共纳入413例≥60岁的SVD患者,其中173例（41.9%）有腔隙;387 例（93.7%）有 WMH;EPVS 中,基底节（Basal ganglia,BG）轻度 EPVS有366例（88.6%）,重度EPVS有47例（11.4%）;半卵圆中心（Central semiovale,CS）轻度 EPVS 有 316 例（76.5%）,重度 EPVS 有 97 例（23.5%）。2.与腔隙临床风险评估相关的标志物按照评估价值大小排序,依次为肾小球滤过率（Glomerular filtration rate,eGFR）、胱抑素 C（Cystatin C,Cys C）、肌酐、同型半胱氨酸及白细胞计数,其中肾功能指标对腔隙临床风险的评估价值较大。3.与WMH临床风险评估相关的标志物按照评估价值大小排序,依次为:总胆固醇（Total cholesterol,TC）/高密度脂蛋白胆固醇（High-density lipoprotein cholesterol,HDL-C）、非高密度脂蛋白胆固醇（Non-high-density lipoprotein cholesterol,Non-HDL-C）/HDL-C、载脂蛋白 B（Apolipoprotein B,Apo B）/载脂蛋白 A-Ⅰ（Apolipoprotein A-Ⅰ,Apo A-Ⅰ）、Apo B/HDL-C、Cys C、低密度脂蛋白胆固醇（Low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C）/HDL-C、eGFR、Apo B、Non-HDL-C、肌酐等。其中血脂比值指标的评估价值最大,且仅在女性中有意义。4.与BG-EPVS临床风险评估相关的标志物有:TyG指数及ZJU指数,而与CS-EPVS临床风险评估相关的标志物有:血红蛋白水平及尿酸水平,其中血红蛋白的评估价值较大。结论:1.腔隙临床风险评估相关的标志物中肾功能指标（eGFR、Cys C及肌酐）的评估价值较大。2.WMH临床风险评估相关的标志物中血脂比值指标的评估价值最大,且相关性仅在女性中有意义。3.与BG-EPVS临床风险评估相关的标志物包括TyG指数及ZJU指数,而与CS-EPVS临床风险评估相关的标志物中血红蛋白价值较大。（二）扩大的血管周围间隙临床风险评估相关标志物目的:根据第一节中对EPVS临床风险评估相关标志物的筛查结果,分别对BG-EPVS和CS-EPVS评估价值最大的生物学标志物进行进一步分析。可有助于了解EPVS的危险因素及发病机制,并有助于预防卒中及认知功能减退等后续事件。材料和方法:分别对BG和CS两个部位的EPVS进行评分,将BG-EPVS和CS-EPVS分为轻度（评分≤1）和重度（评分>1）两组。根据公式计算TyG指数及ZJU指数,采用logistics回归模型及ROC曲线分析ZJU指数及TyG指数与BG-EPVS的关系。采用logistics回归模型分析血红蛋白与CS-EPVS及EPVS优势模式之间的关系。其余研究方法同第一节。结果:1.BG-EPVS临床风险评估相关标志物:1.1在入组的413例≥60岁的SVD患者中,共324例有完整ZJU指数及TyG指数数据的患者纳入本节的统计分析,其中287例（88.6%）为轻度 BG-EPVS,37 例（11.4%）为重度 BG-EPVS;轻度 CS-EPVS 有246 例（75.9%）,重度 CS-EPVS 有 78 例（24.1%）。1.2重度BG-EPVS组ZJU指数及TyG指数水平均显着高于轻度BG-EPVS组（P<0.05）,而CS-EPVS重度组与轻度组相比ZJU指数及TyG指数水平无显着差异（P>0.05）。进一步对性别进行分层分析发现,BG-EPVS和ZJU指数及TyG指数的相关性仅在男性中存在。1.3将ZJU指数及TyG指数分别按四分位区间进行分组。在男性中,二项logistics回归调整了潜在混杂因素的影响后发现,ZJU指数Quartile 3（OR:2.93,95%CI:1.24-4.32）和 Quartile 4（OR:3.79,95%CI:1.53-5.82）与重度BG-EPVS的发生风险显着相关。相似的,TyG指数Quartile 3（OR:2.34,95%CI:1.19-3.83）和 Quartile 4（OR:4.02,95%CI:1.85-6.17）与重度BG-EPVS的发生风险显着相关（P<0.05）。1.4 ROC分析发现,在男性中,ZJU指数及TyG指数对重度BG-EPVS临床风险的评估价值高于单独的代谢相关指标,其中TyG指数的 AUC 值（0.664,95%CI:0.597-0.727,P=0.002）最高。进一步分析显示,TyG指数的敏感性和特异性均较ZJU指数高。1.5高水平-TyG与高水平-ZJU联合对于重度BG-EPVS的识别率为89.2%,高于单独高水平-TyG（73.0%）及高水平-ZJU的识别率（67.6%,P<0.05）。2.CS-EPVS临床风险评估相关标志物:2.1在入组的413例≥60岁的SVD患者中,共401例有完整血常规指标数据的患者纳入本节的统计分析,其中356例（88.8%）为轻度BG-EPVS,45 例（11.2%）为重度 BG-EPVS;轻度 CS-EPVS 有 307 例（76.6%）,重度CS-EPVS有94例（23.4%）。2.2重度CS-EPVS组血红蛋白水平显着高于轻度CS-EPVS组（P=0.008）。将血红蛋白按三分位法分组,从最低区间到最高区间,重度CS-EPVS的发生率呈显着上升的趋势（P=0.017）。二项logistics回归调整潜在混杂因素后显示,血红蛋白最高区间与重度CS-EPVS的发生风险独立相关（OR:2.24,95%CI:1.09-4.59）。2.3血红蛋白最高区间所占的比例从BG-EPVS优势组到CS-EPVS优势组显着增高（P=0.012）。多项logistics回归中调整年龄和性别的影响后,血红蛋白最高区间与最低区间相比可使CS-EPVS优势模式（BG-EPVS<CS-EPVS）的发生几率增加 2.576 倍（95%CI:1.004-6.608）。结论:1.BG-EPVS临床风险评估相关标志物:1.1 ZJU指数及TyG指数与重度BG-EPVS的发生风险相关。ZJU指数最高区间的患者发生重度BG-EPVS的风险是最低区间患者的3.79倍,TyG指数最高区间的患者发生重度BG-EPVS的风险是最低区间患者的4.02倍。1.2 TyG指数对重度BG-EPVS发生风险的评估价值优于ZJU指数,且敏感性和特异性均较ZJU指数高。二者联合时对重度BG-EPVS发生风险的评估价值高于单独指标。2.CS-EPVS临床风险评估相关标志物:2.1随着血红蛋白区间的升高,重度CS-EPVS的发生率显着升高。血红蛋白最高区间的患者发生重度CS-EPVS的风险为最低区间患者的2.24 倍。2.2血红蛋白最高区间与CS-EPVS优势模式（BG-EPVS<CS-EPVS）的发生几率显着相关。（三）腔隙临床风险评估相关标志物目的:根据第一节中对腔隙临床风险评估相关标志物的筛查结果,对肾功能指标与腔隙临床风险的关系进行进一步的分析,以期探索腔隙发生风险相关的危险因素,并为腔隙的发生机制研究提供依据。材料和方法:记录每个患者腔隙的数目,分为无腔隙、单发腔隙及多发腔隙3组。通过ROC曲线评估肾功能指标对腔隙及多发腔隙的临床评估价值。采用logistics回归分析肾功能指标与腔隙发生风险之间的关系。其余研究方法同第二节。结果:1.在入组的413例≥60岁的SVD患者中,共264例有完整肾功能指标数据的患者纳入本节的统计分析,无腔隙的患者有156例（59.1%）,有腔隙的患者共108例（40.9%）,其中单发腔隙的患者共24例（9.1%）,多发腔隙的患者共84例（31.8%）。2.肾功能指标中,Cys C、eGFR及肌酐水平在无腔隙组、单发腔隙组及多发腔隙组之间有显着性差异（P<0.001）。多发腔隙组Cys C及肌酐水平显着高于单发腔隙组及无腔隙组,而eGFR水平显着低于单发腔隙组及无腔隙组（P<0.05）。3.ROC曲线分析发现,肾功能指标对多发腔隙发生风险的评估价值由大到小依次为Cys C、eGFR和肌酐,其中Cys C的评估价值最大（AUC:0.732,95%CI:0.670-0.794,P<0.001）,且具有最高的敏感性。4.将Cys C根据四分位法分为四个等级进一步分析发现,调整潜在混杂因素的影响后,与最低区间（Quartile 1）相比,Quartile3（OR:2.782,95%CI:1.051-8.363）及Quartile 4（OR:3.145,95%CI:1.065-9.287）与腔隙的发生风险具有显着相关性。此外,Quartile 3组患者（OR:4.586,95%CI:1.161-18.113）及Quartile 4组患者（OR:5.714,95%CI:1.468-22.240）出现多发腔隙的风险均显着升高。结论:1.不同肾功能指标中,Cys C对多发腔隙临床风险的评估价值最大,优于eGFR及肌酐。2.与 Cys C 最低区间（Quartile 1）相比,Quartile 3 组及 Quartile 4 组患者出现多发腔隙的风险均显着升高,独立于年龄、高血压及糖尿病等传统心脑血管危险因素的影响。（四）脑白质高信号临床风险评估相关标志物目的:根据第一节中对WMH临床风险评估相关标志物的筛查结果,对血脂比值指标与WMH发生风险的关系进一步探索分析,并比较各指标对WMH发生风险的评估价值。材料和方法:根据Fazekas评分方法判断有无WMH。采用二项logistics回归模型分析常规血脂指标及血脂比值指标与WMH发生风险之间的关系。ROC曲线分析血脂指标及血脂比值指标对WMH临床风险的评估价值。其余研究方法同第二节。结果:1.入组的413例≥60岁的SVD患者有完整的血脂指标数据均纳入本节的统计分析,其中有WMH者共387例（93.7%）,无WMH者26例（6.3%）。2.按性别分层分析发现,在女性中,单项血脂指标中Apo B及Non-HDL-C水平在WMH组中显着高于无WMH组（P<0.05）;血脂比值指标中,TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C、Non-HDL-C/HDL-C、Apo B/HDL-C及Apo B/Apo A-Ⅰ等指标的水平在WMH组中均显着高于无WMH组（P<0.05）。然而,在男性中,单项血脂指标及血脂比值指标在WMH两组间均未见显着性差异（P>0.05）。3.Logistics回归发现,调整潜在混杂因素的影响后,在女性中,单项血脂指标中Non-HDL-C及Apo B为WMH的独立危险因素（P<0.05）;血脂比值指标中,TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C、Non-HDL-C/HDL-C、Apo B/HDL-C 及 Apo B/Apo A-Ⅰ 均与 WMH 的发生风险独立相关（P<0.05）。4.ROC曲线分析发现,在女性中,血脂比值指标对WMH发生风险的评估价值优于单项血脂指标,其中TC/HDL-C及Non-HDL-C/HDL-C对评估WMH发生风险的价值最高。5.以每个血脂指标的最佳截点为界,通过二项logistics回归模型分析发现,血脂比值指标（TC/HDL-C≥3.84,LDL/HDL-C≥2.51,Non-HDL-C/HDL-C≥2.84,Apo B/Apo A-Ⅰ ≥0.45 及 Apo B/HDL-C≥0.83）及单项血脂指标（Apo B≥0.94及Non-HDL-C≥3.17）均能显着增加WMH的发生风险（P<0.05）。结论:1.血脂指标与WMH临床风险的相关性仅在女性中存在。单项血脂指标（Non-HDL-C和Apo B）及血脂比值指标（TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C、Non-HDL-C/HDL-C、Apo B/HDL-C、Apo B/Apo A-Ⅰ）均为WMH的独立危险因素。2.血脂比值指标中,TC/HDL-C 及 Non-HDL-C/HDL-C 对 WMH临床风险的评估价值最大。第二部分 脑小血管病对急性缺血性卒中后90天功能预后的评估价值目的:探讨SVD与急性缺血性卒中后90天功能预后的关系,并比较SVD总评分与单项SVD表现对功能预后的评估价值,以期帮助制定卒中幸存者的康复策略、指导临床实践来改善预后。材料和方法:连续收集2017年4月至2018年1月间于重庆医科大学附属第一医院神经内科住院的急性缺血性卒中患者。卒中后90天功能预后通过改良的Rankin量表（modified Rankin scale,mRS）进行评估,并定义为:i)预后极好（mRS≤1）;ii)预后良好（mRS≤2）。通过头颅MRI对SVD各项影像学表现进行评估,每项SVD影像学表现评分为1分,将各项得分相加得出一个SVD总评分（范围0-3）。通过二项logistics回归模型分析SVD总评分及单项SVD表现与卒中后90天功能预后的关系。结果:1.共416名急性缺血性卒中患者纳入最终的统计分析,其中SVD评分0分、1分、2分和3分的患者分别有183例（44.0%）、139例（33.4%）、80例（19.2%）和14例（3.4%）。卒中后90天的mRS评分及不良预后的比例随着SVD分值的增加均显着增高（P<0.001）。2.SVD的单项影像学表现中,腔隙（OR:0.48,95%CI:0.32-0.71）及WMH（OR:0.53,95%CI:0.34-0.82）与预后结局呈显着负相关,且独立于其他SVD影像学表现的影响,而EPVS与功能预后无显着相关性。3.SVD单项影像学表现及总评分中,SVD总评分=3分与功能预后的相关性最强。同时有3种SVD影像学表现的患者出现预后极好（OR:0.13,95%CI:0.03-0.48）和预后良好（OR:0.18,95%CI:0.06-0.54）的可能性最低。调整潜在混杂因素的影响后,高SVD负荷（SVD=3,OR:0.07,95%CI:0.01-0.41）及 SVD 总评分（OR:0.64,95%CI:0.44-0.93）与预后极好独立相关。4.将SVD单项表现中的WMH按发生部位进一步分析发现,轻度、中度及重度侧脑室旁白质高信号（Periventricular white matter hyperintensities,PVWMH）均可显着降低出现极好预后结局的可能性（P<0.05）,而只有重度脑深部白质高信号（Deep white matter hyperintensities,DWMH）与预后极好呈显着负相关（P<0.05）。结论:1.SVD单项影像学表现中,腔隙及WMH对卒中后90天的功能预后有显着的负性影响,而EVPS与功能预后无明显相关性。2.SVD总评分预测卒中后90天功能预后的价值优于SVD单项影像学表现（腔隙及WMH）,其中同时有3种SVD影像学表现对功能预后的负性影响最强。3.与DWMH相比,PVWMH与卒中后90天功能预后的相关性更强,提示PVWMH预测急性缺血性卒中不良功能预后比DWMH更敏感。
王瑶瑶[6]（2020）在《双清平化方对MS大鼠血压及IR、ACE、AngⅡ的影响》文中研究指明目的通过双清平化方对代谢综合征（MS）模型大鼠的干预,观察其对血压、血清NO、ET-1、AngⅡ及胰岛素抵抗的影响,明确其降压作用,探讨该方药降压的分子机制,为代谢综合征临床治疗提供实验依据。方法1 60只4周龄、体重140～160g的雄性SD大鼠,随机选取6只作为正常组,普通饲料及纯水喂养,其它54只由高脂饲料+10%果糖水喂饲,实验11周时予L-NAME 20mg/kg/d灌胃2周,实验第13周予STZ 25mg/kg一次性腹腔注射诱导MS模型,至14周末造模结束,评估造模情况。2造模结束将符合成模标准的30只MS大鼠随机分为模型组（MSD组）、缬沙坦组（VC组）、双清平化方高（SPHD-H组）、中（SPHD-M组）、低剂量组（SPHD-L组）各6只。各治疗组分别予缬沙坦（7.2mg/kg/d）、双清平化方高（13.38g/kg/d）、中（6.93g/kg/d）、低剂量（3.47g/kg/d）的含药饲料。给药8周后处死大鼠,评估血压等基础指标治疗期间的变化情况;检测血清FBG、FINS以及NO、ET-1、AngⅡ观察治疗后各项指标的变化;HE及Masson染色观察主动脉的病理变化;Weston blot检测肾脏组织ACE、AT1R、AT2R蛋白的表达。采用SPSS 26.0统计软件进行数据的统计分析。结果1造模第14周时,造模组血压、体重、腹围、Lee’s指数、血糖较正常组明显升高,差异显着,具有统计学意义（P<0.05）。2药物干预8周后结果显示:在肥胖相关指标方面,与模型组相比,双清平化方高、中剂量组体重、腹围、Lee’s指数均明显降低,差异显着,具有统计学意义（P<0.05）;在血压方面,与模型组比较,双清平化方高剂量组SBP、DBP明显降低,差异显着,具有统计学意义（P<0.05）,且各中药组血压水平与剂量呈反比;在糖代谢方面,与模型组相比,双清平化方高剂量组FBG、FINS、HOMA-IR明显减低,差异显着,具有统计学意义（P<0.05）,且各中药组FBG、FINS、HOMA-IR的水平与剂量呈反比;在血管内皮功能方面,与模型组比较,双清平化方高剂量组NO含量明显升高,ET-1、AngⅡ含量明显降低,差异显着,具有统计学意义（P<0.05）,并且各剂量组呈量效关系。3 HE染色镜下显示:与正常组比较,模型组大鼠的主动脉内膜与中膜明显增厚形成斑块,部分细胞肿胀结构破裂,可见散在分布的胆固醇结晶;与模型组比较,各治疗组内皮细胞、平滑肌细胞的形态结构以及血管内膜与中膜的病理改变均有明显改善,以SPHD-H组及VC组改善最为显着。Masson染色镜下显示:与正常组比较,模型组大鼠发现血管壁全层均有明显胶原沉积,血管细胞和弹力纤维排列紊乱;与模型组比较,各治疗组胸主动脉中胶原沉积均有所改善,以SPHD-H组及VC组改善最显着。4 Western Blot法结果显示:与正常组比较,模型组肾脏组织ACE、AT1R蛋白表达水平显着增加（P<0.05）,AT2R蛋白表达水平显着降低（P<0.05）;与模型组比较,双清平化方各剂量组及缬沙坦组肾脏组织ACE、AT1R蛋白表达水平显着降低（P<0.05）,AT2R蛋白表达水平显着增加（P<0.05）;其中双清平化方高剂量组肾脏组织中ACE、AT1R、AT2R的蛋白表达水平与缬沙坦相似。结论1双清平化方可降低MS大鼠的血压、血糖,改善中心性肥胖及胰岛素抵抗。2双清平化方可以恢复ET-1/NO的平衡状态,改善血管内皮功能,对血管具有一定的保护作用。3双清平化方可下调肾脏ACE、AT1R蛋白的表达,上调肾脏AT2R蛋白的表达,降低血清AngⅡ的含量,推测其降压机制可能与调控RAS系统有关。图11幅;表10个;参125篇。
黄雅兰[7]（2020）在《壮药复方仙草颗粒治疗早期糖尿病肾病的临床研究》文中研究说明目的:观察壮药复方仙草颗粒治疗早期糖尿病肾病（diabetic nephropathy,DN）的临床疗效及安全性,探讨壮药复方仙草颗粒对脾肾亏虚、湿热瘀血型早期DN患者中医症候积分、尿微量白蛋白排泄率、肾功能、微循环障碍、内皮功能、血液流变学及免疫功能指标的影响,揭示该药可能的作用机理,为壮药复方仙草颗粒治疗脾肾亏虚、湿热瘀血型早期DN提供客观依据。方法:选取符合纳入标准的60例脾肾亏虚、湿热瘀血型早期DN患者随机分为对照组和治疗组各30例。两组患者均给予基础治疗方案,在此基础之上,对照组给予前列地尔注射液静脉注射治疗,治疗组在对照组治疗的基础上加用壮药复方仙草颗粒口服治疗,两组患者疗程均为4周。比较两组患者治疗前后的临床疗效、中医症候积分、尿微量白蛋白排泄率（UAER）、血肌酐（Scr）、血清胱抑素C（Cys C）、血栓素-B2（TX-B2）、一氧化氮（NO）、内皮素-1（ET-1）、血管性血友病因子（v WF）、凝血酶调节蛋白（TM）、全血高切黏度（ηb H）、全血中切黏度（ηb M）、全血低切黏度（ηb L）、血浆黏度（ηp）、纤维蛋白原（FIB）、红细胞聚集指数（AI）、辅助T淋巴细胞（CD4+）、抑制T淋巴细胞（CD8+）、辅助T淋巴细胞/抑制T淋巴细胞的比值（CD4+/CD8+）水平及安全性指标。结果:1.临床疗效:治疗后,治疗组患者临床总有效率为90.00%,显着优于对照组的63.33%（P<0.05）。2.中医症候积分改善情况:治疗前,两组患者中医症候总积分相近（P>0.05）。治疗后,两组患者中医症候总积分均低于本组治疗前（P<0.05）。治疗后两组间比较,治疗组患者中医症候总积分低于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。3.尿微量白蛋白排泄率水平变化情况:治疗前,两组患者UAER水平相当（P>0.05）。治疗后,两组患者UAER水平均低于本组治疗前（P<0.05）。治疗后两组间比较,治疗组患者UAER水平低于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。4.肾功能改善情况:治疗前,两组患者Scr和Cys C水平相似（P>0.05）。治疗后,两组患者Scr和Cys C水平均低于本组治疗前（P<0.05）。治疗后两组间比较,治疗组患者Scr和Cys C水平均低于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。5.微循环障碍和内皮功能变化情况:治疗前,两组患者血清TX-B2、NO、ET-1、v WF、TM水平比较,差异无统计学差异（P>0.05）。治疗后,两组患者血清TX-B2、ET-1、v WF、TM水平均低于本组治疗前,两组患者血清NO水平均高于本组治疗前,差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后两组间比较,治疗组患者血清TX-B2、ET-1、v WF、TM水平均低于对照组,治疗组患者血清NO水平高于对照组,差异均有统计学意义（P<0.05）。6.血液流变学变化情况:治疗前,两组患者ηb H、ηb M、ηb L、ηp、FIB、AI水平比较,差异无统计学差异（P>0.05）。治疗后,两组患者ηb H、ηb M、ηb L、ηp、FIB、AI水平均低于本组治疗前,差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后两组间比较,治疗组患者ηb H、ηb M、ηb L、ηp、FIB、AI水平均低于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。7.免疫功能指标变化情况:治疗前,两组患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较,差异无统计学差异（P>0.05）。治疗后,两组患者CD4+、CD4+/CD8+水平均高于本组治疗前,两组患者CD8+水平均低于本组治疗前,差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后两组间比较,治疗组患者CD4+、CD4+/CD8+水平均高于对照组,治疗组患者CD8+水平低于对照组,差异均有统计学意义（P<0.05）。8.两组患者安全性情况:治疗期间,两组患者均没有明显不良反应发生。结论:1.壮药复方仙草颗粒治疗脾肾亏虚、湿热瘀血型早期DN患者的临床疗效显着且安全性好。2.壮药复方仙草颗粒能够改善脾肾亏虚、湿热瘀血型早期DN患者的中医临床症候。3.壮药复方仙草颗粒能够降低脾肾亏虚、湿热瘀血型早期DN患者的UAER、Scr和Cys C水平,从而改善患者的肾功能。4.壮药复方仙草颗粒能够改善脾肾亏虚、湿热瘀血型早期DN患者的微循环障碍,从而改善患者的内皮功能和血液流变学。5.壮药复方仙草颗粒能够改善脾肾亏虚、湿热瘀血型早期DN患者的免疫功能。
牟雷[8]（2020）在《基于miR-126探讨冠心通络方对2型糖尿病大鼠主动脉血管重构的影响》文中研究说明背景:动脉粥样硬化（Atherosclerosis,AS）是冠心病的主要病理基础。糖尿病是最常见的代谢性疾病,其发病类型以2型糖尿病为主,是冠心病的独立危险因素。随着我国居民生活条件水平不断提高,人口逐渐老龄化,糖尿病及其并发症的发病率逐年提高。糖尿病大血管病变是糖尿病主要并发症之一,也是导致糖尿病致死、致残的主要原因。目前普遍认为糖尿病可通过高糖损伤血管内皮,刺激氧化应激和炎症反应等加速动脉粥样硬化,发生血管重构,从而导致糖尿病大血管病变,但其具体的分子机制尚不明确。西方医学中的“糖尿病”与中医学中的“消渴”相类似,糖尿病大血管病变可归纳为消渴病病变范畴。中医药治疗消渴病源远流长,积累了丰富的经验。“气阴两虚,络阻血瘀”是贯穿糖尿病及糖尿病大血管病变的核心病机,在治疗上注重整体观念和辨证论治,实践证明具有良好的安全性及疗效性。中医学自古就有“上工治未病”之说,重视未病先防,既病防变,防治结合,寓防于治。因此运用中医药预防与治疗糖尿病大血管病变具有一定的意义和价值。目的:本实验通过观察冠心通络方对2型糖尿病大鼠糖脂代谢、氧化应激、炎性指标及主动脉形态、主动脉中VEGF、TGF-β 1、Collagen-1、VCAM-1、PI3K和Akt蛋白表达和miR-126表达的影响,旨在探讨冠心通络方防治糖尿病大血管病变的作用机制,从而为临床推广中医药防治糖尿病血管并发症提供理论依据。方法:SPF级条件下喂养65只雄性SD大鼠,用SPSS软件随机分为空白组和造模组,空白组给予普通饲料和动物房饮用水喂养,造模组给予高脂高糖饲料+高脂乳制+蔗糖水三联法喂养,连续喂养6周后称量体质量,若体质量≥空白组体质量均值+2倍标准差者纳入食源性肥胖大鼠。选择符合食源性肥胖的大鼠予以单次小剂量腹腔注射链脲佐菌素（1%STZ 28mg/kg）建立糖尿病大鼠模型,造模组于注射STZ后7天、14天、21天、28天经尾静脉采血测空腹血糖,连续4次空腹血糖≥11.1mmol/L,且伴有多饮、多食、多尿、消瘦现象者确定为2型糖尿病大鼠。然后将2型糖尿病大鼠随机分为模型组,中药组和西药组。中药组给予冠心通络方灌胃,西药组给予阿托伐他汀钙片灌胃,空白组和模型组给予同等体积蒸馏水灌胃,一共干预12周。实验期间每日观察并记录各组大鼠一般精神状况,如体毛色泽变化情况、摄食量、饮水量情况及活动情况。实验结束后测量空腹血糖、空腹胰岛素、糖化血红蛋白水平,并计算胰岛素抵抗指数;测量总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇水平;测量超氧化歧化酶、丙二醛、一氧化氮水平;测量C-反应蛋白、白细胞介素6、肿瘤坏死因子-α水平;测量尿微量白蛋白和尿酸水平。颈动脉超声检测颈动脉内中膜厚度、颈动脉收缩期最大流速、颈动脉舒张末期血流速度、血管阻力指数及脉动指数。用苏木精-伊红、维多利亚蓝及大体油红染色观察主动脉病理情况,测量主动脉管壁厚度及计算主动脉管壁/腔比值。实时荧光定量聚合酶链式反应检测主动脉中miR-126的表达。免疫蛋白印迹法检测主动脉VEGF、TGF-β 1、Collagen-1、VCAM-1、PI3K和Akt的表达水平。结果:（1）实验结束后,与空白组比较,各组的摄食量、饮水量、尿量显着增加（P<0.05）,体质量显着减少（P<0.05）;与模型组比较,中药组的摄食量、饮水量、尿量显着减少（P<0.05）,体质量显着增加（P<0.05）。（2）实验结束后,与空白组相比,各组的空腹血糖、空腹胰岛素、糖化血红蛋白、胰岛素抵抗指数、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、丙二醛、一氧化氮、C-反应蛋白、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素6、血尿酸、尿微量白蛋白均显着升高（P<0.05）;高密度脂蛋白胆固醇、超氧化歧化酶显着降低（P<0.05）。与模型组相比,冠心通络方能降低空腹血糖、空腹胰岛素、糖化血红蛋白、胰岛素抵抗指数、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、丙二醛、一氧化氮、C-反应蛋白、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素6、血尿酸、尿微量白蛋白（P<0.05）,升高高密度脂蛋白胆固醇、超氧化歧化酶（P<0.05）。（3）实验结束后,染色结果可见模型组大鼠主动脉内皮不完整,少量内皮细胞脱落,中膜层平滑肌排列紊乱,主动脉管壁厚度增厚,主动脉管壁/腔比值增加（P＜0.05）;弹性纤维断裂,排列紊乱,含量减少;血管壁有红色的脂质沉积。中药组主动脉组织病理情况较模型组明显改善,主动脉管壁厚度、主动脉管壁/腔比值降低（P<0.05）。（4）实验结束后,与空白组相比,各组颈动脉超声显示颈动脉内中膜厚度增厚,颈动脉收缩期最大流速、颈动脉舒张末期血流速度、脉动指数降低,血管阻力指数增高（P<0.05）。与模型组比较,中药组颈动脉内中膜厚度减低,颈动脉收缩期最大流速、颈动脉舒张末期血流速度、脉动指数改善,血管阻力指数降低（P<0.05）。（5）实验结束后,与空白组比较,各组主动脉的VEGF、TGF-β 1、Collagen I、VCAM-1蛋白表达升高,PI3K、Akt表达降低（P<0.05）;与模型组比较,中药组的VEGF、TGF-β 1、Collagen I、VCAM-1蛋白表达明显降低,PI3K、Akt表达升高（P<0.05）。（6）实验结束后,与空白组比较,各组主动脉的miR-126相对表达量明显降低（P<0.05）;与模型组比较,中药组的miR-126相对表达量明显升高（P<0.05）。结论:冠心通络方可以通过降低血糖水平、调节脂质代谢,减轻氧化应激及炎症反应、改善主动脉病理损伤及颈动脉超声情况、保护血管内皮功能等与2型糖尿病主动脉血管重构密切相关的几个方面,发挥抑制或延缓糖尿病大血管病变的作用。其作用机制可能与上调主动脉组织中miR-126的表达,从而调控VEGF、VCAM-1、TGF-β 1、Collagen I、PI3K及Akt蛋白表达水平有关。
李佳琦[9]（2020）在《2型糖尿病肾脏疾病危险因素的Meta分析及与中医体质的相关性研究》文中研究表明目的:1.本研究通过对2型糖尿病肾脏疾病危险因素的Meta分析,以期进一步探索2型糖尿病肾脏疾病的危险因素,供临床医者参考,旨在提高该病的早期预防、早发现、早诊断、早干预及个体化治疗水平。2.基于2型糖尿病肾脏疾病患者中医体质分型、一般资料及相关临床理化指标的统计学分析,了解2型糖尿病肾脏疾病患者的中医体质分布特点及规律,并分析其体质特点与临床指标的相关性,为调整中医体质以“治未病”的理论提供临床依据,从而提高中西医协同防治2型糖尿病肾脏疾病的整体水平。方法:1.计算机检索中外文数据库中2000年1月1日至2019年8月31日公开发表的与2型糖尿病肾脏疾病危险因素相关的文献,并辅以手工检索及文献追溯等方法。然后将检索到的文献应用EndNote X9软件进行去重处理,浏览题目和摘要,下载与研究内容相关文献的全文,采用Newcastle-Ottawa scale（NOS）评分量表对文献质量进行评价,依据纳排标准确定纳入研究的文献。提取文献资料后运用Review Manager5.3软件进行Meta分析。2.以2019年2月至2019年12月在天津中医药大学第一附属医院肾病科病房住院治疗且确诊为2型糖尿病合并糖尿病肾脏疾病非透析的患者为研究对象,共纳入195例2型糖尿病肾脏疾病患者的临床资料。应用《中医体质分类与判定标准表》及临床病例资料对符合标准的2型糖尿病肾脏疾病患者进行体质评定,收集并将患者的编号、一般资料、相关临床化验指标、中医体质分型等数据录入Microsoft Excel 2019工作表。采用SPSS.22软件进行数据统计并分析其相关性。结果:1.Meta分析最终纳入文献21篇,中文文献19篇,英文文献2篇。其中病例对照研究20篇,队列研究1篇。共涉及病例12612例,其中单纯2型糖尿病患者7483例,2型糖尿病合并糖尿病肾脏疾病患者5129例。2.年龄、病程Meta分析结果:年龄、病程与T2DN的关联指标OR合并值在95%CI下均有统计学意义（P<0.05）。3.生活方式相关Meta分析结果:吸烟与T2DN的关联指标OR合并值在95%CI下无统计学意义（P>0.05）;饮酒、蔬菜摄入、运动锻炼、文化程度、体重指数与T2DN的关联指标OR合并值在95%CI下有统计学意义（P<0.05）。4.血糖相关指标Meta分析结果:空腹血糖（FPG）与T2DN的关联指标OR合并值在95%CI下无统计学意义（P>0.05）;糖化血红蛋白（HbAlc）与T2DN的关联指标OR合并值在95%CI下有统计学意义（P<0.05）。5.血压相关指标Meta分析结果:收缩压（SBP）与T2DN的关联指标OR合并值在95%CI下有统计学意义（P<0.05）;舒张压（DBP）与T2DN的关联指标OR合并值在95%CI下无统计学意义（P>0.05）。6.血脂相关指标Meta分析结果:甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）OR合并值在95%CI下均有统计学意义（P<0.05）。7.肾脏病相关指标Meta分析结果:血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、血尿酸（UA）与T2DN的关联指标OR合并值在95%CI下无统计学意义（P>0.05）;血浆白蛋白（ALB）与T2DN的关联指标OR合并值在95%CI下有统计学意义（P<0.05）。8.其他相关指标Meta分析结果:空腹C肽（FCP）与T2DN的关联指标OR合并值在95%CI下无统计学意义（P>0.05）;纤维蛋白原（FIB）与T2DN的关联指标OR合并值在95%CI下有统计学意义（P<0.05）。9.相关合并症Meta分析结果:糖尿病视网膜病变、合并高血压与T2DN的关联指标OR合并值在95%CI下有统计学意义（P<0.05）;合并脑血管病、合并冠状动脉粥样硬化与T2DN的关联指标OR合并值在95%CI下无统计学意义（P>0.05）。10.临床研究195例患者中,男性共计115例,占59.0%;女性共计80例,占41.0%。年龄最小的31岁,最大的86岁,平均年龄为62岁。患者年龄主要分布在50-79岁,其中,男、女患者年龄均在60-69岁分布最多。G1期者20例（10.3%）,G2期者31例（15.9%）,G3a期者17例（8.7%）,G3b期者26（13.3%）例,G4期者61例（31.3%）,G5期者40例（20.5%）,患者主要分布在G4、G5期。11.中医体质分布概况:195例患者中医体质,平和质和8种偏颇体质均有分布。平和质15例（7.7%）,偏颇体质中由高到低为:气虚质62例（31.8%）,痰湿质25例（12.8%）,阴虚质24例（12.3%）,湿热质23例（11.8%）,阳虚质22例（11.3%）,血瘀质21例（10.8%）,气郁质2例（1.0%）,特禀质1例（0.5%）。12.一般资料与体质:性别、年龄、体重指数、吸烟史、饮酒史在不同中医体质类型中无统计学差异（P>0.05）。13.CKD分期与体质:CKD分期与中医体质分布在统计学上存在显着性差异（P<0.05）。G1、G2期主要为平和质、阴虚质,G3a、G3b期以气虚质、痰湿质为主,G4、G5期以气虚质、阳虚质、痰湿质、血瘀质、湿热质为主。14.合并症与体质:合并高血压、冠心病、脑血管疾病均与中医体质类型分布无统计学意义（P>0.05）。15.血压与体质:收缩压（SBP）、舒张压（DBP）在不同中医体质类型间不存在统计学差异（P>0.05）。16.血糖与体质:空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）在不同中医体质类型间不存在统计学差异（P>0.05）。17.血脂与体质:甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）在不同中医体质类型间均不存在统计学差异（P>0.05）。18.肾功能相关指标与体质:血肌酐（Scr）在平和质与气虚质、阳虚质、痰湿质、湿热质、血瘀质,阴虚质与阳虚质、湿热质、血瘀质间有统计学差异（P<0.05）,表现为气虚质、阳虚质、痰湿质、湿热质、血瘀质多种偏颇体质的Scr均普遍较平和质高,阳虚质、湿热质、血瘀质的Scr普遍较阴虚质高。尿素氮（BUN）在平和质与气虚质、阳虚质、痰湿质、湿热质、血瘀质,阴虚质与阳虚质、湿热质、血瘀质间有统计学差异（P<0.05）,表现为气虚质、阳虚质、痰湿质、湿热质、血瘀质多种偏颇体质的BUN均普遍较平和质高,阳虚质、湿热质、血瘀质的BUN普遍较阴虚质高。肾小球滤过率（eGFR）在平和质与气虚质、阳虚质、痰湿质、湿热质、血瘀质,阴虚质与气虚质、阳虚质、痰湿质、湿热质、血瘀质间有统计学差异（P<0.05）,表现为气虚质、阳虚质、痰湿质、湿热质、血瘀质的eGFR均普遍较平和质、阴虚质低。血清胱抑素C（Cys-C）在平和质与气虚质、阳虚质、痰湿质、湿热质、血瘀质,阴虚质与气虚质、阳虚质、痰湿质、湿热质、血瘀质间有统计学差异（P<0.05）,表现为气虚质、阳虚质、痰湿质、湿热质、血瘀质的Cys-C均普遍较平和质、阴虚质高。尿酸（UA）在不同体质类型中不存在统计学意义（P>0.05）。21.尿化验指标与体质:24h尿蛋白定量（24Pro）在平和质与气虚质、阳虚质、痰湿质、湿热质、血瘀质间有统计学差异（P<0.05）,表现为气虚质、阳虚质、痰湿质、湿热质、血瘀质的24Pro均普遍较平和质高,其中,湿热质、阳虚质、痰湿质的24Pro水平明显较高。尿N-乙酰葡萄糖苷酶（NAG）、半乳糖苷酶（GAL）在不同体质类型中不存在统计学意义（P>0.05）。22.血浆白蛋白、血红蛋白与体质:血浆白蛋白（ALB）平和质与阳虚质、平和质与湿热质间存在统计学差异（P<0.05）,表现为阳虚质、湿热质的ALB均普遍较平和质低。血红蛋白（HGB）在平和质与气虚质、阳虚质、湿热质、血瘀质,阴虚质与阳虚质、湿热质、血瘀质,气虚质与阳虚质,痰湿质与阳虚质、湿热质均存在统计学差异（P<0.05）,表现为阳虚质、湿热质、血瘀质的HGB普遍较平和质、阴虚质低,阳虚质较气虚质低,阳虚质、湿热质较痰湿质低。23.凝血指标与体质:纤维蛋白原（FIB）在平和质与气虚质、阳虚质、痰湿质、湿热质、血瘀质均存在统计学差异（P<0.05）,表现为气虚质、阳虚质、痰湿质、湿热质、血瘀质的FIB普遍较平和质高。D2聚体（D-Dimer）在平和质与湿热质、阴虚质与湿热质间存在统计学差异（P<0.05）,表现为湿热质的D-Dimer普遍较平和质、阴虚质高。血同型半胱氨酸（Hcy）在不同体质类型中不存在统计学意义（P>0.05）。24.钙磷代谢相关指标与体质:血清钙（Ca）在阳虚质与平和质、气虚质、阴虚质,平和质与湿热质间存在统计学差异（P<0.05）,表现为阳虚质的Ca普遍较平和质、气虚质、阴虚质低,湿热质较平和质低。血清磷（P）在平和质与血瘀质间存在统计学差异（P<0.05）,表现为血瘀质的P普遍较平和质高。甲状旁腺激素（i PTH）在平和质与阳虚质、血瘀质,气虚质与阳虚质,阴虚质与阳虚质间存在统计学差异（P<0.05）,表现为阳虚质的i PTH普遍较平和质、气虚质、阴虚质高,血瘀质的i PTH也普遍较平和质高。25.血沉与体质:血沉（ESR）在平和质与气虚质、阳虚质、痰湿质、湿热质、血瘀质,阴虚质与阳虚质间存在统计学差异（P<0.05）,表现为气虚质、阳虚质、痰湿质、湿热质、血瘀质的ESR均普遍较平和质高,阳虚质较阴虚质高。结论:1.年龄大、病程长、有饮酒史、不运动锻炼、BMI高、HbAlc高、SBP高、TG高、TC高、LDL-C高、ALB低、FIB高、合并高血压是2型糖尿病继发2型糖尿病肾脏疾病的危险因素。蔬菜摄入多、文化程度高、HDL-C高是2型糖尿病继发2型糖尿病肾脏疾病的保护因素。2型糖尿病患者合并糖尿病视网膜病变时同时患有DKD的可能性更大。2.2型糖尿病肾脏疾病患者以中老年居多,性别的影响尚无定论。3.处于G2期-G4期的2型糖尿病肾脏疾病患者临床发现率较高。4.2型糖尿病肾脏疾病的中医体质可为平和质、虚性偏颇体质（气虚质、阴虚质、阳虚质）、实性偏颇体质（痰湿质、湿热质、血瘀质）,其中气虚质最多。5.体质分布随疾病进展在不同疾病分期存在差异,DKD初期以为平和质、阴虚质为主,后气虚质、痰湿质增多,DKD晚期以气虚质、阳虚质、血瘀质、湿热质较多,其中,气虚质可见于疾病各个阶段。6.血肌酐、尿素氮、肾小球滤过率、血清胱抑素C、24h尿蛋白定量、血浆白蛋白、血红蛋白、纤维蛋白原、D2聚体、血清钙、血清磷、甲状旁腺激素、血沉在不同体质间具有差异性。
王楠[10]（2020）在《白藜芦醇抑制自噬改善慢性脑缺血性认知功能障碍的机制研究》文中认为慢性脑缺血（chronic cerebral hypoperfusion,CCH）是一种临床常见的脑缺血损伤,是血管性痴呆、阿尔茨海默症和Binswanger病等多种神经系统疾病或精神疾病发生发展过程中的病理因素。研究表明,长期脑血流灌注不足导致能量代谢障碍、氧化应激产生及炎性因子释放,神经细胞凋亡,进而造成了认知功能受损。研究表明,慢性脑缺血后,抑制氧化应激,促进血管新生,建立有效的侧支循环是改善全脑及局部脑组织低灌注,减轻神经功能损伤的有效方法。白藜芦醇是一类植物抗毒素,属于天然的多酚类,具有抗炎、抗氧化、抗糖尿病和心肌保护等一系列的保护作用。研究表明,白藜芦醇通过减轻氧化应激来保护氧化损伤的大脑神经,并对阿尔茨海默症小鼠的认知功能有一定的改善作用,但其是否对慢性脑缺血性认知功能损伤有所改善仍不明确。本研究拟建立CCH大鼠模型,给予白藜芦醇治疗,探索白藜芦醇对CCH大鼠认知功能的改善作用,分别从自噬流和血管再生两个层面探讨其作用机制。1.白藜芦醇改善慢性脑缺血性认知功能障碍目的:探讨白藜芦醇对慢性脑缺血认知功能障碍的保护作用。方法:SD大鼠随机分为假手术组（Sham组）、慢性脑低灌注模型组（CCH组）和白藜芦醇+慢性脑低灌注组（Res组）;CCH组和Res组采用2VO法建立慢性脑缺血认知功能障碍大鼠模型,Res组于建模后每天灌胃白藜芦醇50 mg/kg,分别于3、6、9周采用Bederson神经功能缺损评分及Morris水迷宫检测各组大鼠学习记忆能力,HE评估病理组织学损伤,ELISA检测脑损伤标记物和氧化应激因子变化,TUNEL检测神经细胞凋亡情况,免疫荧光检测MAP2表达,观察神经元存活。结果:缺血发生3、6、9周,CCH组大鼠Bederson评分明显升高,潜伏期延长和游泳距离增加,与Sham组相比差异显着（P<0.05）,说明大鼠学习记忆能力下降,白藜芦醇干预后认知功能明显改善,大鼠额叶皮层及海马区细胞结构和神经元形态得以修复,神经元变性坏死现象得到改善,脑损伤标记物降低,氧化应激损伤受到抑制;此外,Res组大鼠MAP2表达明显升高,海马区神经元细胞凋亡降低。结论:白藜芦醇可以减轻CCH大鼠脑损伤,抑制氧化应激损伤,降低神经元细胞凋亡,改善学习记忆能力。2.白藜芦醇通过PI3K/AKT/mTOR通路抑制自噬改善慢性脑缺血认知功能障碍目的:探索白藜芦醇对CCH大鼠自噬的影响,探讨PI3K/AKT/mTOR的调控机制。方法:免疫荧光和Western blot分别检测凋亡相关蛋白Bcl-2、Bax和cleaved Caspase3;自噬相关蛋白Beclin1和LC3II/I表达以及PI3K/AKT/mTOR通路相关蛋白表达。在此基础上建立白藜芦醇+慢性缺血+PI3K抑制剂LY294002组（PI3K组）,Morris水迷宫检测各组大鼠学习记忆能力,HE染色观察脑组织损伤,ELISA检测氧化应激损伤,Western blot检测凋亡和自噬相关蛋白。结果:Res组促凋亡因子Bax和cleaved Caspase3表达明显降低,抑凋亡因子Bcl-2表达升高（P<0.05）,自噬相关蛋白检测结果显示CCH组大鼠脑组自噬因子表达显着升高,存在过度自噬现象,当给予白藜芦醇治疗后Beclin1和LC3II/I表达明显降低（Vs.CCH,P<0.05）;与此同时,白藜芦醇激活PI3K/AKT/mTOR信号通路,PI3K表达明显升高,同时AKT和mTOR磷酸化水平明显增加（Vs.CCH,P<0.05）;将PI3K抑制剂LY294002和白藜芦醇一起给予CCH大鼠,实验结果显示PI3K组大鼠认知和空间记忆能力较差;大鼠额叶皮层和海马区的脑组织松弛,神经元损伤最为明显;氧化应激损伤未得到缓解,细胞凋亡率升高,促凋亡因子表达升高,过度自噬现象未能受到抑制。结论:白藜芦醇可以通过激活PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制CCH大鼠自噬水平,改善CCH大鼠学习记忆能力。3.白藜芦醇激活Slit2/Robo4通路改善血管再生功能缓解慢性脑缺血性认知功能障碍目的:探索白藜芦醇对CCH大鼠血管再生功能的改善作用,探讨Slit/Robo通路的调控机制。方法:Western blot和q RT-PCR检测Slit/Robo通路相关蛋白Slit2、Robo4以及血管内皮相关因子ET-1、VEGF、SDF-1α和e NOS表达;建立白藜芦醇+慢性脑缺血+Robo阻断剂（SR组）,免疫荧光检测MAP2评价血管损伤及修复情况;评估神经功能评分,水迷宫实验检测其认知功能。结果:通过q RT-PCR和Western blot法检测Slit2/Robo4通路相关蛋白Slit2/Robo4表达情况,结果显示,与Sham组相比,CCH组Slit2和Robo4表达升高,与CCH组相比,Res组Slit2和Robo4表达进一步升高（P<0.05）;给予Robo阻断剂后,SR组MAP2表达降低。与CCH组相比,Res组e NOS、VEGF和SDF-1α表达升高,ET-1表达降低,组间比较具有统计学差异（P<0.05）;加入Robo抑制剂后,Res对其相关因子的改变受到抑制,同时Robo抑制剂逆转白藜芦醇对神经功能评分的提升作用以及认知水平。结论:白藜芦醇可以激活Slit2/Robo4通路,改善血管内皮功能,改善CCH大鼠认知功能障碍。
二、糖尿病血管内皮功能损伤的发病机制研究进展（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、糖尿病血管内皮功能损伤的发病机制研究进展（论文提纲范文）
（1）基于PI3K/AKT信号通路探讨糖心平胶囊治疗糖尿病心肌病药效及机制（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词表 |
| 第一部分 综述 |
| 综述一 糖尿病心肌病的中医认识 |
| 1 糖尿病心肌病中医病名 |
| 2 糖尿病心肌病中医病因 |
| 3 糖尿病心肌病中医病机 |
| 4 糖尿病心肌病治则 |
| 5 糖尿病心肌病论治 |
| 6 小结与展望 |
| 综述二 糖尿病心肌病现代研究进展 |
| 1 糖尿病心肌病流行现状 |
| 2 糖尿病心肌病病程特征 |
| 3 糖尿病心肌病病理机制 |
| 4 糖尿病心肌病诊断策略 |
| 5 糖尿病性心肌病的干预策略 |
| 6 小结和展望 |
| 参考文献 |
| 第二部分 糖心平胶囊网络药理学研究 |
| 1 资料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第三部分 实验研究 |
| 前言 |
| 实验一 糖心平胶囊对DCM的保护作用探究 |
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 小结 |
| 实验二 糖心平干预后大鼠心功能及对抗急性心肌缺血能力评价 |
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 小结 |
| 实验三 基于PI3K/AKT信号通路糖心平胶囊药效机制探究 |
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 小结 |
| 结论 |
| 创新点与不足之处 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
| 附件 |
（2）糖尿病肾脏病中医证候与血清Endocan、VEGF-C的相关性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 文献综述 |
| 综述一 糖尿病肾脏病与内皮细胞损伤 |
| 1 肾小球内皮细胞的结构 |
| 2 肾小球内皮细胞的功能 |
| 3 肾小球内皮细胞损伤与DKD |
| 总结 |
| 参考文献 |
| 综述二 Endocan、VEGF-C在糖尿病肾脏病中的研究进展 |
| 1 Endocan:一种新型内皮细胞损伤的标记物 |
| 2 VEGF-C在糖尿病肾脏病中的作用 |
| 总结 |
| 参考文献 |
| 综述三 中医药治疗糖尿病肾脏病的研究进展 |
| 1 病因病机 |
| 2 中医辨证治疗糖尿病肾脏病 |
| 3 中医药防治内皮细胞损伤 |
| 总结 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 第一部分 血清Endocan、VEGF-C与糖尿病肾脏病病程及相关指标的关系 |
| 一、临床资料与方法 |
| 1 研究对象 |
| 2 西医诊断 |
| 3 纳入标准和排除标准 |
| 4 研究内容 |
| 5 数据管理 |
| 6 数据统计 |
| 二、研究结果 |
| 1. 一般情况 |
| 2 DKD组各期实验室指标的比较 |
| 3 血清endocan、VEGF-C的变化规律 |
| 三、讨论 |
| 1 研究对象的选择和一般情况分析 |
| 2 血清endocan、VEGF-C与糖尿病肾脏病及相关指标 |
| 第二部分 血清Endocan、VEGF-C与糖尿病肾脏病中医证候的关系 |
| 一、临床资料与方法 |
| 1 研究对象 |
| 2 诊断标准和分期标准 |
| 3 中医辨证标准 |
| 4 纳入标准和排除标准 |
| 5 研究内容 |
| 6 数据管理 |
| 7 数据统计 |
| 二、研究结果 |
| 1 一般资料 |
| 2 中医证候的分布情况 |
| 3 血清endocan、VEGF-C与中医证候之间的关系 |
| 4 湿热证分组各实验室检查指标的比较 |
| 三、讨论 |
| 1 糖尿病肾脏病中医证候的分布规律 |
| 2 中医证候与血清endocan、VEGF-C的关系 |
| 3 湿热证分组间各指标的比较 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录: 临床观察表 |
| 在校期间研究成果 |
（3）儿童1型糖尿病不同病程中血清vWF、PAI-1、P选择素水平的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 材料和方法 |
| 1.研究对象 |
| 2.主要试剂 |
| 3.主要仪器和设备 |
| 4.研究分组及技术路线 |
| 5.实验过程 |
| 6.统计学分析 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 糖尿病微血管病变与血液流变学相关性研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（4）基于PRC2/p38 MAPK通路探讨益气通络方防治糖尿病视网膜病变的作用机制（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略词表 |
| 文献综述 |
| 综述一 糖尿病视网膜病变的现代研究进展 |
| 1. 糖尿病视网膜病变流行病学 |
| 2. 糖尿病视网膜病变的病因病机 |
| 2.1 发病原因 |
| 2.2 发病机制 |
| 3. 糖尿病视网膜病变的临床表现及诊断 |
| 4. 糖尿病视网膜病变的预防和治疗 |
| 4.1 DR的预防 |
| 4.2 DR的治疗 |
| 5. 结语 |
| 参考文献 |
| 综述二 糖尿病视网膜病变的中医药研究进展 |
| 1. DR病因病机研究 |
| 2. 中医药对DR的治疗 |
| 2.1 分期论治 |
| 2.2 辨证论治 |
| 2.3 方药治疗 |
| 2.4 中西医结合治疗 |
| 2.5 其他治疗 |
| 3. 结语 |
| 参考文献 |
| 第一部分 益气通络方对T1DM大鼠糖脂代谢及胰腺的影响 |
| 材料和方法 |
| 1. 实验材料 |
| 1.1 实验动物 |
| 1.2 实验药物 |
| 1.3 实验试剂 |
| 1.4 实验仪器 |
| 1.5 溶液配制 |
| 2. 实验方法 |
| 2.1 TIDM模型建立及分组 |
| 2.2 给药 |
| 2.3 检测方法 |
| 2.4 统计学方法 |
| 结果 |
| 1 一般情况 |
| 1.1 大鼠整体状态 |
| 1.2 大鼠体重 |
| 1.3 大鼠随机血糖 |
| 2. 糖脂、胰腺指标检测 |
| 2.1 HbA1c、FBG |
| 2.2 血脂 |
| 2.3 OGTT |
| 2.4 胰腺HE染色 |
| 2.5 胰腺中相关蛋白(IRS-1、 Glut-4)表达 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第二部分 益气通络方对T1DM大鼠炎症及氧化应激的影响 |
| 材料和方法 |
| 1. 实验材料 |
| 1.1 实验动物 |
| 1.2 实验药物 |
| 1.3 实验试剂 |
| 1.4 实验仪器 |
| 1.5 溶液配制 |
| 2. 实验方法 |
| 2.1 T1DM模型建立及分组 |
| 2.2 给药 |
| 2.3 检测方法 |
| 2.4 统计学分析 |
| 结果 |
| 1. 血清指标 |
| 1.1 氧化应激相关指标 |
| 1.2 炎症相关指标 |
| 2. 视网膜氧化应激及炎症相关蛋白(NF-kB p65、TNF-a)表达 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第三部分 益气通络方对T1DM大鼠视网膜病理形态的影响 |
| 材料和方法 |
| 1. 实验材料 |
| 1.1 实验动物 |
| 1.2 实验药物 |
| 1.3 实验试剂 |
| 1.4 实验仪器 |
| 2. 实验方法 |
| 2.1 T1DM模型建立及分组 |
| 2.2 给药 |
| 2.3 检测方法 |
| 结果 |
| 1. 眼底照相及血管荧光造影 |
| 2. 视网膜石蜡切片HE染色 |
| 3. 视网膜石蜡切片PAS染色 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第四部分 益气通络方对T1DM大鼠血—视网膜通透性的影响 |
| 材料和方法 |
| 1. 实验材料 |
| 1.1 实验动物 |
| 1.2 实验药物 |
| 1.3 实验试剂 |
| 1.4 实验仪器 |
| 1.5 溶液配制 |
| 2. 实验方法 |
| 2.1 T1DM模型建立及分组 |
| 2.2 给药 |
| 2.3 检测方法 |
| 2.4 统计学分析 |
| 结果 |
| 1. 视网膜EB渗漏量 |
| 2. 视网膜中ZO-1、 Occludin、Claudin 5、VE-cadherin蛋白表达 |
| 3. 视网膜中ZO-1、Occludin、Claudin 5 mRNA表达 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第五部分 从P38 MAPK相关通路探讨益气通络方防治T1DM大鼠视网膜病变机制研究 |
| 材料和方法 |
| 1. 实验材料 |
| 1.1 实验动物 |
| 1.2 实验药物 |
| 1.3 实验试剂 |
| 1.4 实验仪器 |
| 1.5 溶液配制 |
| 2. 实验方法 |
| 2.1 T1DM模型建立及分组 |
| 2.2 给药 |
| 2.3 检测方法 |
| 2.4 统计学分析 |
| 结果 |
| 1. 视网膜中EZH2、 SUZ12、 EED、 p38 MAPK、 MMP-9、 VEGFR蛋白表达 |
| 2. 视网膜中PRC2、 EZH2、SUZ12、 EED、 p38 MAPK、 MMP-9、 VEGFR mRNA表达 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第六部分结论 |
| 创新点 |
| 不足与展望 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
| 附件 |
（5）脑小血管病临床风险评估相关标志物及与卒中预后关系的研究（论文提纲范文）
| 英汉缩略语名词对照 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 第一部分 脑小血管病临床风险评估相关标志物 |
| 前言 |
| (一) 脑小血管病临床风险评估相关标志物的筛查 |
| 1 引言 |
| 2 材料和方法 |
| 3 结果 |
| 4 结论 |
| (二) 扩大的血管周围间隙临床风险评估相关标志物 |
| 前言 |
| 1 基底节区扩大的血管周围间隙临床风险评估相关标志物 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 材料与方法 |
| 1.3 结果 |
| 1.4 讨论 |
| 1.5 小结 |
| 2 半卵圆中心扩大的血管周围间隙临床风险评估相关标志物 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 材料和方法 |
| 2.3 结果 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 小结 |
| (三) 腔隙临床风险评估相关标志物 |
| 1 引言 |
| 2 材料和方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 小结 |
| (四) 脑白质高信号临床风险评估相关标志物 |
| 1 引言 |
| 2 材料和方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 小结 |
| 总结 |
| 参考文献 |
| 第二部分 脑小血管病对急性缺血性卒中后90天功能预后的预测价值 |
| 前言 |
| 脑小血管病对急性缺血性卒中后90天功能预后的预测价值 |
| 1 引言 |
| 2 材料和方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 总结 |
| 参考文献 |
| 全文总结 |
| 附录 |
| 文献综述 一 |
| 参考文献 |
| 文献综述 二 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读博士学位期间发表的学术论文 |
（6）双清平化方对MS大鼠血压及IR、ACE、AngⅡ的影响（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 英文缩略表 |
| 引言 |
| 第1章 实验研究 |
| 1.1 材料与方法 |
| 1.1.1 实验资料 |
| 1.1.2 实验方法 |
| 1.2 结果 |
| 1.2.1 MS模型成模率情况 |
| 1.2.2 造模阶段大鼠肥胖相关指标变化情况 |
| 1.2.3 造模阶段大鼠血压的变化情况 |
| 1.2.4 造模阶段大鼠血糖的变化情况 |
| 1.2.5 给药前后各组大鼠的一般情况 |
| 1.2.6 给药后各组大鼠肥胖相关指标变化情况 |
| 1.2.7 给药后各组大鼠血压的变化情况 |
| 1.2.8 给药8 周各组大鼠FBG、FINS、HOMA-IR的比较 |
| 1.2.9 给药8 周各组大鼠NO、ET-1、AngⅡ的比较 |
| 1.2.10 HE染色结果 |
| 1.2.11 Masson染色结果 |
| 1.2.12 各组大鼠肾脏组织ACE、AT1R、AT2R蛋白的表达 |
| 1.3 讨论 |
| 1.3.1 MS大鼠模型的构建 |
| 1.3.2 双清平化方组方分析 |
| 1.3.3 双清平化方对MS大鼠的干预作用及其降压机制 |
| 1.4 小结 |
| 参考文献 |
| 结论 |
| 第2章 综述 代谢综合征高血压的中西医研究进展 |
| 2.1 代谢综合征的现代医学研究进展 |
| 2.1.1 代谢综合征的命名 |
| 2.1.2 代谢综合征的诊断标准 |
| 2.1.3 MS各组分与高血压的关系 |
| 2.2 中医认识及治疗进展 |
| 2.2.1 病因病机的认识 |
| 2.2.2 中医药治疗进展 |
| 2.3 问题与对策 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 在学期间研究成果 |
（7）壮药复方仙草颗粒治疗早期糖尿病肾病的临床研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 第一部分 文献研究 |
| 1 中医对DN的研究概况 |
| 1.1 DN的中医病名 |
| 1.2 DN的中医病因 |
| 1.3 DN的中医病机 |
| 1.3.1 脏腑病机 |
| 1.3.2 经络病机 |
| 1.4 DN的中医药治疗 |
| 1.4.1 中药内服 |
| 1.4.2 中医外治疗法 |
| 2 西医对DN的研究概况 |
| 2.1 DN的定义和流行病学 |
| 2.2 DN的病因与发病机制 |
| 2.3 DN的治疗 |
| 2.3.1 生活方式干预 |
| 2.3.2 降糖治疗 |
| 2.3.3 控制血压 |
| 2.3.4 血脂调节 |
| 2.3.5 改善微循环治疗 |
| 2.3.6 其他药物治疗 |
| 2.3.7 肾脏替代治疗 |
| 3 DN的治疗难点与中西医结合治疗策略 |
| 第二部分 临床研究 |
| 1 病例选择 |
| 1.1 病例来源 |
| 1.2 诊断标准 |
| 1.2.1 西医诊断标准 |
| 1.2.2 中医诊断及辨证标准 |
| 1.3 纳入标准 |
| 1.4 排除标准 |
| 1.5 剔除标准 |
| 1.6 脱落标准 |
| 1.7 中止标准 |
| 2 研究方法 |
| 2.1 分组方法 |
| 2.2 治疗方法 |
| 2.2.1 基础治疗方案 |
| 2.2.2 对照组治疗方案 |
| 2.2.3 治疗组治疗方案 |
| 2.2.4 治疗疗程 |
| 2.3 疗效评定标准 |
| 2.4 观察指标 |
| 2.4.1 中医症候积分 |
| 2.4.2 尿微量白蛋白排泄率检测 |
| 2.4.3 肾功能指标检测 |
| 2.4.4 微循环障碍和内皮功能指标检测 |
| 2.4.5 血液流变学指标检测 |
| 2.4.6 免疫功能指标检测 |
| 2.4.7 安全性指标 |
| 3 统计学方法 |
| 4 结果 |
| 4.1 两组患者一般资料分析比较 |
| 4.2 两组患者临床疗效比较 |
| 4.3 两组患者治疗前后中医症候总积分比较 |
| 4.4 两组患者治疗前后UAER水平比较 |
| 4.5 两组患者治疗前后Scr和 Cys C水平比较 |
| 4.6 两组患者治疗前后血清TX-B2水平比较 |
| 4.7 两组患者治疗前后血清NO、ET-1、v WF和 TM水平比较 |
| 4.8 两组患者治疗前后ηb H、ηb M和ηb L水平比较 |
| 4.9 两组患者治疗前后ηp、FIB和 AI水平比较 |
| 4.10 两组患者治疗前后CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平比较 |
| 4.11 两组患者安全性比较 |
| 第三部分 讨论 |
| 1 导师对早期DN脾肾亏虚,湿热瘀血证的认识 |
| 2 壮药复方仙草颗粒的方义解析 |
| 3 壮药复方仙草颗粒的药理学研究 |
| 4 DN微循环障碍的机理研究 |
| 5 结果分析 |
| 5.1 壮药复方仙草颗粒对患者临床疗效和中医症候积分的影响 |
| 5.2 壮药复方仙草颗粒对患者UAER和肾功能指标的影响 |
| 5.3 壮药复方仙草颗粒对患者微循环障碍和内皮功能指标的影响 |
| 5.4 壮药复方仙草颗粒对患者血液流变学指标的影响 |
| 5.5 壮药复方仙草颗粒对患者免疫功能指标的影响 |
| 6 问题与展望 |
| 6.1 不足之处 |
| 6.2 未来展望 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 中医症候积分评分表 |
| 英文缩略词表 |
| 综述 中医药治疗糖尿病肾病的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历及攻读学位期间获得的科研成果 |
（8）基于miR-126探讨冠心通络方对2型糖尿病大鼠主动脉血管重构的影响（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 第一章 文献综述 |
| 1.1 糖尿病大血管病变的现代医学研究概况 |
| 1.1.1 我国糖尿病流行病学特点 |
| 1.1.2 糖尿病并发症 |
| 1.1.3 糖尿病大血管病变的发病机制 |
| 1.1.4 糖尿病血管重构 |
| 1.1.5 糖尿病大血管病变的检查 |
| 1.1.6 糖尿病大血管病变的预防与治疗 |
| 1.2 糖尿病大血管病变的中医学研究概况 |
| 1.2.1 糖尿病大血管病变的中医病名 |
| 1.2.2 糖尿病大血管病变的病因病机研究 |
| 1.2.3 中医关于糖尿病大血管病变的证型研究 |
| 1.2.4 中医药防治糖尿病大血管病变 |
| 第二章 冠心通络方对2型糖尿病大鼠主动脉血管重构的机制研究 |
| 2.1 材料与方法 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.3 观察指标 |
| 2.4 结果 |
| 2.4.1 一般情况 |
| 2.4.2 血生化指标 |
| 2.4.3 冠心通络方对糖尿病血管病变大鼠颈动脉超声的影响 |
| 2.4.4 主动脉组织形态学变化 |
| 2.4.5 主动脉VEGF、TGF-β1、CollagenⅠ、VCAM-1、PI3K、Akt蛋白表达情况 |
| 2.4.6 主动脉miR-126表达情况 |
| 2.5 讨论 |
| 2.5.1 糖尿病大血管病变动物模型的建立与评价 |
| 2.5.2 阳性对照药物的选择 |
| 2.5.3 冠心通络方组方分析 |
| 2.5.4 冠心通络方改善糖尿病大鼠主动脉血管重构的机制探讨 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 在读期间发表论文情况 |
| 致谢 |
| 附件 |
（9）2型糖尿病肾脏疾病危险因素的Meta分析及与中医体质的相关性研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略词表 |
| 前言 |
| 第一部分 文献研究 2型糖尿病肾脏疾病危险因素的Meta分析 |
| 1 资料与方法 |
| 1.1 文献检索 |
| 1.2 文献筛选 |
| 1.3 文献质量评估 |
| 1.4 数据提取、合并及分析 |
| 2 研究结果 |
| 2.1 文献检索结果、质量评价及基本情况 |
| 2.2 Meta分析结果 |
| 2.3 发表偏倚评估 |
| 2.4 Meta分析结果汇总 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 第二部分 临床研究 2型糖尿病肾脏疾病与中医体质相关性研究 |
| 1 研究对象与方法 |
| 1.1 研究目的 |
| 1.2 研究对象 |
| 1.3 2型糖尿病及糖尿病肾脏疾病的临床诊断标准及分期标准 |
| 1.4 中医体质分型标准 |
| 1.5 病例纳排标准 |
| 1.6 研究方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 DKD一般资料的分析 |
| 2.2 部分临床化验指标与不同中医体质间总体差异性的比较 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 附录一 NOS量表 |
| 附录二 中医体质类型调查表 |
| 综述一 糖尿病肾脏疾病发病机制研究进展 |
| 1 现代医学对DKD发病机制的认识 |
| 1.1 主要机制 |
| 1.2 核心环节 |
| 1.3 其他机制 |
| 2 传统医学对DKD发病机制的认识 |
| 2.1 气阴两虚是DKD发病的内在基础 |
| 2.2 脾肾两虚是DKD的关键病机 |
| 2.3 心肾衰败是DKD终末的危险因素 |
| 2.4 水湿、瘀血、浊毒是可贯穿DKD始终的病理产物 |
| 3 总结 |
| 参考文献 |
| 综述二 中医体质学说在糖尿病肾脏疾病中的应用进展 |
| 1 中医体质学说 |
| 1.1 体质的概念 |
| 1.2 体质的分类与判定 |
| 2 体质与疾病 |
| 2.1 体质影响发病的易感性 |
| 2.2 体质影响病机、证候的倾向性 |
| 2.3 体质影响疾病的预后 |
| 3 体质与DKD的相关性研究 |
| 3.1 DKD的体质分布 |
| 3.2 DKD影响因素与体质类型 |
| 3.3 辨体调体在DKD中的应用 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简介 |
（10）白藜芦醇抑制自噬改善慢性脑缺血性认知功能障碍的机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 英文缩略词 |
| 前言 |
| 第1章 文献综述 |
| 1.慢性脑缺血性致认知功能障碍的研究进展 |
| 1.1 病因 |
| 1.2 发病机制 |
| 1.3 治疗 |
| 2.自噬在慢性脑缺血中的分子机制研究进展 |
| 2.1 自噬的分子机制 |
| 2.2 慢性脑低灌注(CCH)中自噬水平升高 |
| 2.3 自噬在慢性脑缺血中的作用机制 |
| 第2章 白藜芦醇改善慢性脑缺血性认知功能障碍 |
| 2.1 材料和方法 |
| 2.1.1 材料 |
| 2.1.2 实验方法 |
| 2.1.3 统计学分析 |
| 2.2 结果 |
| 2.2.1 白藜芦醇降低CCH大鼠神经功能评分 |
| 2.2.2 白藜芦醇改善CCH大鼠学习记忆力变化 |
| 2.2.3 白藜芦醇改善CCH大鼠脑损伤 |
| 2.2.4 白藜芦醇改善CCH大鼠脑损伤 |
| 2.2.5 白藜芦醇减轻CCH大鼠氧化应激损伤 |
| 2.2.6 白藜芦醇抑制CCH大鼠神经元细胞凋亡 |
| 2.2.7 白藜芦醇促进CCH大鼠神经元存活及血管新生 |
| 2.3 讨论 |
| 2.3.1 白藜芦醇能够改善CCH大鼠神经受损及认知功能 |
| 2.3.2 白藜芦醇对CCH大鼠额叶及海马区病理变化 |
| 2.3.3 白藜芦醇对MAP2 表达影响 |
| 2.3.4 白藜芦醇能够抑制CCH大鼠神经元凋亡 |
| 2.4 小结 |
| 第3章 白藜芦醇通过PI3K/AKT/mTOR通路抑制自噬改善慢性脑缺血认知功能障碍 |
| 3.1 材料和方法 |
| 3.1.1 材料 |
| 3.1.2 方法 |
| 3.1.3 统计学分析 |
| 3.2 结果 |
| 3.2.1 白藜芦醇抑制CCH大鼠凋亡相关蛋白表达 |
| 3.2.2 白藜芦醇抑制CCH大鼠过度自噬 |
| 3.2.3 白藜芦醇激活CCH大鼠PI3K/AKT/mTOR信号通路 |
| 3.2.4 PI3K抑制剂拮抗白藜芦醇改善CCH大鼠认知功能障碍 |
| 3.3 讨论 |
| 3.3.1 白藜芦醇能够抑制CCH大鼠过度自噬 |
| 3.3.2 白藜芦醇通过PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制自噬流 |
| 3.4 小结 |
| 第4章 白藜芦醇激活Slit2/Robo4 通路改善血管再生功能缓解慢性脑缺血性认知功能障碍 |
| 4.1 材料和方法 |
| 4.1.1 材料 |
| 4.1.2 方法 |
| 4.1.3 统计学分析 |
| 4.2 结果 |
| 4.2.1 白藜芦醇激活CCH大鼠Slit/Robo信号通路 |
| 4.2.2 白藜芦醇通过Slit/Robo信号通路调控MAP2 表达 |
| 4.2.3 白藜芦醇改善CCH大鼠血管内皮功能 |
| 4.2.4 白藜芦醇通过Slit/Robo信号通路改善CCH大鼠认知功能 |
| 4.3 讨论 |
| 4.3.1 白藜芦醇对CCH大鼠MAPs表达的影响 |
| 4.3.2 白藜芦醇改善CCH大鼠血管内皮功能 |
| 4.3.3 Slit/Robo通路对CCH大鼠的调控作用 |
| 4.4 小结 |
| 第5章 结论 |
| 创新点 |
| 参考文献 |
| 攻读博士期间发表论文及其他成果 |
| 致谢 |
四、糖尿病血管内皮功能损伤的发病机制研究进展（论文参考文献）
- [1]基于PI3K/AKT信号通路探讨糖心平胶囊治疗糖尿病心肌病药效及机制[D]. 李晓文. 中国中医科学院, 2021(02)
- [2]糖尿病肾脏病中医证候与血清Endocan、VEGF-C的相关性研究[D]. 王艺. 北京中医药大学, 2021(08)
- [3]儿童1型糖尿病不同病程中血清vWF、PAI-1、P选择素水平的研究[D]. 姜圆. 大连医科大学, 2021(01)
- [4]基于PRC2/p38 MAPK通路探讨益气通络方防治糖尿病视网膜病变的作用机制[D]. 邸莎. 中国中医科学院, 2020(01)
- [5]脑小血管病临床风险评估相关标志物及与卒中预后关系的研究[D]. 霍颖超. 重庆医科大学, 2020(01)
- [6]双清平化方对MS大鼠血压及IR、ACE、AngⅡ的影响[D]. 王瑶瑶. 华北理工大学, 2020(02)
- [7]壮药复方仙草颗粒治疗早期糖尿病肾病的临床研究[D]. 黄雅兰. 广西中医药大学, 2020(02)
- [8]基于miR-126探讨冠心通络方对2型糖尿病大鼠主动脉血管重构的影响[D]. 牟雷. 广州中医药大学, 2020(06)
- [9]2型糖尿病肾脏疾病危险因素的Meta分析及与中医体质的相关性研究[D]. 李佳琦. 天津中医药大学, 2020(04)
- [10]白藜芦醇抑制自噬改善慢性脑缺血性认知功能障碍的机制研究[D]. 王楠. 吉林大学, 2020(08)