一、急性早幼粒细胞白血病的细胞遗传及分子生物学研究进展（论文文献综述）
陈宁宁[1]（2021）在《急性早幼粒细胞白血病早期死亡临床危险因素分析》文中提出【背景与目的】急性早幼粒细胞白血病（APL）是急性髓系白血病（AML）中治愈率最高的一种亚型,预后良好,但往往早期死亡率高。本文旨在通过回顾性研究描述初诊早期死亡的APL患者临床特点并分析医学干预相关影响,探索早期死亡原因及潜在的危险因素,为临床决策提供客观依据。【方法】1、收集福建医科大学附属协和医院2017年1月至2019年12月初诊APL住院患者共计146例,分为早期死亡组（ED）和非早期死亡组（NED）;2、记录两组患者基本资料（包括年龄、性别、发病距就诊时间、是否存在基础病）、实验室检查结果（包括初诊血常规、凝血功能、生化指标、入院时是否存在DIC、入院至诱导过程中白细胞峰值及达峰时间、白细胞≥10×109/L累计时间、血小板<20×109/L累计时间、PT延长≥3s和（或）APTT延长≥10s累计时间、纤维蛋白原谷值及<1.5g/L累计时间）、融合基因及基因突变类型、附加染色体核型、医学干预措施（包括入院至开始诱导治疗时间、诱导过程中是否使用细胞毒类药物、细胞毒药物类型、蒽环类药物使用总量及单位体表面积用量、诱导治疗后粒缺累计时间、血浆、冷沉淀、纤维蛋白原等输注量及是否使用糖皮质激素等情况）;3、分析早期死亡患者临床特点,探讨死亡原因;4、根据数据类型采用卡方检验、t检验、非参数检验进行单因素分析,筛选其中有统计学意义的变量（P<0.05）进行多因素Logistic逐步回归分析。【结果】1、146例初治APL患者早期死亡率为11.64%（17/146）,ED组中位年龄43.53岁（13岁～77岁）,男:女=11:6,死亡原因包括:脑出血7例（41.18%）,肺出血1例（5.89%）,重症肺炎5例（29.41%）,血流感染1例（5.89%）,分化综合征2例（11.76%）,急性左心衰1例（5.89%）。其中脑出血是APL早期死亡最主要原因。2、单因素分析提示ED组与NED组在初诊时WBC≥10×109/L、PLT及LDH水平、入院时是否存在DIC、白细胞峰值及达峰时间、PT延长≥3s和（或）APTT延长≥10s累计时间、血浆输注量、是否使用糖皮质激素存在显着性差异（P<0.05）3、多因素分析提示WBC≥10×109/L、高WBC峰值、高LDH是APL早期死亡的独立危险因素。【结论】本院2017-2019年初诊APL患者的早期死亡率为11.64%,脑出血为最主要死亡原因;WBC≥10×109/L、高WBC峰值及高LDH是APL早期死亡的独立危险因素。
谢宝真[2]（2021）在《益气养阴法联合化疗治疗成人急性白血病的系统评价及Meta分析》文中认为目的:通过Meta分析对比应用益气养阴法联合化疗和单用化疗治疗成人急性白血病（AL）的有效性和安全性,以期为中西医结合治疗成人AL提供循证依据。方法:本研究通过系统评价及Meta分析的方法,以客观缓解率、总生存期、中医证候改善有效率作为主要结局指标,综合比较了具有益气养阴功效中药汤剂、中药注射液联合化疗和单用化疗治疗成人AL的有效性和安全性。通过检索常用数据库Cochrane Library、Pub Med、Embase、中国知识资源总库（知网）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中文科技期刊数据库（维普网）及中国重要会议论文全文数据库等,获取相关的随机对照试验（RCT）,检索时间为数据库建立至2020年10月31日。由2名评价员独立完成筛选,并对纳入文献进行质量评价,最后运用Rev Man5.3软件进行统计分析。结果:1.共纳入18个RCTs、1356例患者,样本量40-120不等,其中益气养阴类中药联合化疗组（试验组）672例,单纯化疗组（对照组）664例。其中有8个研究的干预措施是参麦注射液,余10项研究为中药汤剂。纳入试验的患者年龄跨度较大,分布在35-71岁之间。治疗周期不等,最短7天,最长达到了8周。对纳入研究根据Cochrane偏倚风险评估工具进行质量评价,均属于中高偏倚风险。根据改良Jadad量表进行评分,其中Jadad评分为4分的文献2篇,3分的16篇。2.Meta分析结果显示:主要结局指标方面,联合治疗组（n=627）较单纯化疗组（n=595）比较,提高了客观缓解率（≧PR）[RR1.21,95%CI（1.13,1.29）]。生存时间仅有2篇文献提及,由于数据不具体,故未进行Meta分析。联合治疗组（n=60）较单纯化疗组（n=60）对中医证候改善有效率[RR 1.87,95%CI（0.88,3.98）]无统计学意义。次要结局指标方面,联合治疗组（n=350）较单纯化疗组（n=328）提高外周血WBC[MD 0.80,95%CI（-0.18,1.78）]、HGB[MD 7.51,95%CI（-1.01,16.02）]、PLT[MD 10.77,95%CI（-0.49,22.04）],结果无统计学意义。安全性指标方面,联合治疗组（n=252）较单纯化疗组（n=225）减少肝损害[RR 0.29,95%CI（0.19,0.46）],减少肾损害[RR 0.50,95%CI（0.31,0.81）]。联合治疗组（n=126）较单纯化疗组（n=121）减少心脏损害[RR 0.43,95%CI（0.23,0.81）]。联合治疗组（n=194）较单纯化疗组（n=189）减轻胃肠道反应[RR 0.61,95%CI（0.48,0.76）],联合治疗组（n=228）较单纯化疗组（n=228）减少感染发生率[RR 0.55,95%CI（0.43,0.70）]。3.根据中药剂型、年龄及疾病阶段进行亚组分析,结果得出:非老年组的客观缓解率[RR 2.98,95%CI（2.02,4.39）]和老年组的客观缓解率[RR 1.54,95%CI（1.05,2.26）]均具有统计学意义;8个参麦注射液组（中药注射剂）客观缓解率[RR 1.09,95%CI（1.00,1.19）]结果无统计学意义,9个中药汤剂组的客观缓解率[RR 1.32,95%CI（1.20,1.46）]结果有统计学意义;2个复发、难治组的客观缓解率[RR 1.72,95%CI（1.15,2.57）]和16个初治组的客观缓解率[RR1.18,95%CI（1.10,1.26）]结果均有统计学意义。4.本次纳入的RCT研究,均未实行盲法、分配隐匿,因此未对分组隐匿及盲法实行敏感性分析。17个研究报告了客观缓解率,以该指标进行发表偏倚检验,所有数据对称、集中分布在漏斗图内,故认为本次研究的文献不存在发表偏倚。5.通过对所纳入文献的干预中药进行手工统计,频次由高到低的中药为黄芪、甘草、天冬、太子参、生地、党参、女贞子、枸杞子。结论:Meta分析结果显示益气养阴法联合化疗治疗成人AL的疗效优于单纯化疗,同时可减少化疗毒副作用。但对于改善中医症状、提高外周血WBC、HGB、PLT无统计学意义。益气养阴类中药汤剂治疗成人AL疗效明确,推荐在辨证基础上应用大剂量黄芪以及甘草、太子参、党参、天冬、生地、女贞子、枸杞子等;但是由于入选的文献方法学质量中等,样本量偏小,大多盲法实施不明确,病例脱落的情况及原因大部分未提及,且干预的中药处方存在药味、剂量、疗程、剂型等不一致性的情况,导致无法得出明确的结论。以后仍需要大量设计严格、多中心、大规模的随机试验研究。
邬成业,朱尊民[3]（2021）在《急性早幼粒细胞白血病分子生物学研究进展》文中研究指明急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia, APL）是急性髓系白血病中具有独特形态学和细胞遗传学特征的一个亚型,其发生、发展的分子机制尚未阐明。维甲酸受体α（retinoic acid receptor alpha,RARα）基因重排产生新的早幼粒细胞白血病（promyelocytic leukemia,PML）-RARα融合基因是APL发生的根源,但RARα基因重排本身并不能触发整个白血病表型,继发的基因突变可能与APL的发病有关。除FMS样酪氨酸激酶3、神经母细胞瘤RAS病毒癌基因同源物和鼠类肉瘤病毒癌基因等一些重现性的基因突变外,DNA甲基转移酶3A、甲基胞嘧啶双加氧酶2等急性髓系白血病常见的基因突变在APL患者中很少被检测到。因此,APL有其特定的分子突变谱。本文就APL的分子基础、典型PML-RARα融合基因、非典型PML-RARα融合基因、APL变异易位、APL的基因突变以及APL微小残留病灶分子检测方法的研究进展作一综述。
杨雪[4]（2021）在《干扰素通路及干扰调节因子在急性早幼粒细胞白血病中的功能及治疗探索》文中研究说明研究背景:急性早幼粒细胞白血病（APL）在临床和生物学上是急性髓系白血病（AML）中的一种特殊类型。98%的APL患者存在15号和17号染色体易位形成的PML-RARα（PR）融合基因,以早幼粒细胞阶段分化阻滞和髓系干/祖细胞自我更新的表型为特征。全反式维甲酸（ATRA）和亚砷酸（ATO）的联合应用使绝大多数APL患者治愈,但仍有少数患者对联合治疗耐药或出现缓解后的复发。除了 PML-RARα中PML和RARα的点突变作为常见原发及获得性耐药的原因以外,患者携带PML-RARα以外的不典型RARα融合基因也可能出现对ATRA和ATO的标准治疗方案不敏感。融合基因TBLR1-RARα（TR）是我们实验室在2014年发现的新型APL融合基因（Blood,2014）。在前期工作中,我们发现较之于野生型RARα,TR可以募集更多转录抑制复合物,从而对RARα靶基因产生抑制作用。在ATRA的作用下,TR融合蛋白能够被ATRA降解,且呈现剂量依赖性,并诱导细胞分化。随后我们成功构建了 TBLR1-RARα可移植小鼠模型,验证了 TR融合基因在造血干/祖细胞层面的分化阻滞和自我更新表型,通过连续传代证实了TR融合基因具有独立的致白血病能力。研究目的:虽然在体外实验中观察到ATRA可以诱导TR白血病细胞分化,但在小鼠模型体内实验中2.5mg/kg的单药ATRA或联合ATO均不能延长TR小鼠的生存。与此类似,临床上携带TR融合基因的APL患者亦无法在ATRA和ATO的经典治疗方案下获得完全缓解。因此,研究TR白血病的药物表型,挖掘TR白血病独特的分子通路并寻找潜在的治疗靶点具有重要性和必要性。在本研究中,我们旨在回答以下两个关键问题:（1）TR白血病为何对ATRA和ATO的经典治疗方案“无效”?（2）靶向其他分子通路的药物联合ATRA治疗能否改善TR白血病的预后?通过和经典的PR白血病进行多层次对比,可以更全面地理解TR白血病的“耐药”表型;探索TR白血病独特的分子通路,目的在于寻找潜在的药物靶点,弥补TR白血病“耐药”情形下治疗领域的空缺。研究罕见RARα融合基因的分子通路机制,有助于改善TR-APL患者的临床预后,同时为此类携带罕见RARα融合基因的APL患者提供更多的治疗选择,推动APL成为真正意义上可被“治愈”的白血病。研究方法:我们构建了可诱导表达TR和PR两种融合蛋白的白血病细胞系模型,以更有效地挖掘TR融合基因直接调控的分子通路。可诱导表达系统的优势在于:（1）可逆性、灵活性、可重复性好;（2）高转染效率和高度特异性,几乎不激活靶点以外的基因;（3）背景异质性极低,可在早期瞬时表达目的基因并体现目的基因表达后的直接结果。我们对诱导表达24h和48h的TR和PR白血病细胞进行转录组测序（RNA-seq）和染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）,基于生信分析数据探索TR白血病中可能发挥关键作用的分子通路。通过体外功能表型实验多角度验证对比TR和PR白血病的药物表型,最后利用TR小鼠模型在体内验证靶向分子通路药物对预后的影响。研究结果:转录组测序富集分析显示干扰素（IFN）通路在TR白血病中显着下调,而此现象则未见于PR白血病。同时ChIP-seq结果显示TR的表达诱导了干扰素调节因子（IRF）家族转录因子的显着富集,提示IFN通路在TR白血病中可能发挥关键作用。因此,我们使用TypeⅠ IFNs和IFNγ治疗TR和PR白血病细胞,并对比标准方案中ATRA和ATO的疗效。研究结果如下:（1）融合蛋白的降解层面:ATRA对TR和PR融合蛋白均有降解作用,但ATO只能降解PR融合蛋白,而不能降解TR融合蛋白。ATRA剂量的增加可进一步促进TR融合蛋白的降解。Type Ⅰ IFNs和IFNγ可上调PML和PR融合蛋白,但不会上调TBLR1和TR融合蛋白。IFN增加PR融合蛋白的表达提示在PR白血病中使用IFN治疗需谨慎,因为融合蛋白的增加可能加重白血病的进展。而在TR中IFN则不会引起融合蛋白表达水平的增加,提示在TR白血病中使用IFN治疗相对安全。此外,IFN在TR中还可通过上调野生型PML发挥抑癌作用。（2）白血病表型层面:TypeⅠ IFNs和IFNγ单药均不能诱导白血病细胞分化,但在TR白血病中IFN协同100nM ATRA可促进分化且达到和1μM ATRA相近的终末分化水平。ATO可促进PR白血病细胞的凋亡,但不能引起TR白血病细胞的凋亡。相反,TypeⅠ IFNs和IFNγ单药即可促进TR白血病细胞的凋亡。较高剂量的ATRA和TypeⅠ IFNs均可降低TR小鼠白血病细胞的集落形成能力和自我更新能力,但IFNγ和ATO似乎会在较早或较晚阶段增加集落的数量或大小。（3）小鼠生存体内实验:15mg/kg和25mg/kg的ATRA可以显着延长小鼠生存。ATRA联合IFNγ组较之于DMSO组无生存优势,和体外集落形成实验结果一致,推测IFNγ可能增加了 TR白血病细胞的自我更新能力。Type Ⅰ IFNs联合ATRA虽能延长TR小鼠的生存,但较之于单药ATRA并没有彰显明显优势。一方面可能和干扰素未达到发挥疗效的足够血药浓度有关;另一方面,TR白血病的发生发展可能并不完全依赖I型IFN通路的激活水平。研究结论:1)第一,ATO在TR白血病中是“无效”的。ATO不能促进TR融合蛋白的降解、细胞凋亡和自我更新的丢失。ATO的耐药可能和TR中不存在PML NB的破坏,因此ATO无法通过促进PML NB恢复的途径来激活p53和降低自我更新有关。2)第二,ATRA在TR白血病中是“不够”的。虽然低剂量ATRA就足以促进细胞分化,但提高ATRA的剂量可促进融合蛋白的降解,并减少TR白血病细胞的集落形成能力,最终带来生存获益。在TR白血病中,高剂量ATRA降低自我更新的潜能显然不依赖于PR中的PML NBs重组,其中原因需更多探索。3)第三,I型干扰素在TR白血病中是“有希望”的。一方面,IFN治疗不会上调融合蛋白表达因而加重白血病的进展。另一方面,IFN治疗诱导了细胞的凋亡、协同ATRA促进分化并表现了自我更新降低的潜能,体现了抗白血病的疗效。这可能和IFN上调了抑癌基因PML的表达有关。研究背景:干扰素调节因子（IRFs）是一类参与调控天然免疫和适应性免疫反应的转录因子。IRFs转录因子家族包括IRF1～IRF9共9个成员,其N端为具有高度同源性的DNA识别结构域（DBD）,主要识别并结合启动子序列中含有干扰素刺激反应元件（ISRE）的靶基因,C端包含不同类型的IRF相关结构域（IAD）,主要介导特异性IRF与其他家族成员的蛋白发生相互作用。较之于IRFs家族其他成员,IRF9由于相关研究较少曾被称作“被遗忘的干扰素调节因子”。I型IFN通路中IRF9主要通过和STAT1和STAT2构成ISGF3复合体进而激活下游的干扰素刺激基因（ISGs）发挥作用。IRFs依赖的通路异常（激活或抑制）与肿瘤和炎症相关,提示IRFs这类蛋白可作为潜在的治疗靶点。其中一些IRFs参与调控白细胞的发育,因此和白血病的发生发展也密切关联。此外,在携带RARa融合基因的急性早幼粒细胞白血病（APL）中,干扰素（IFN）通路和维甲酸（RA）通路存在多种交互对话。部分IRFs的启动子调控区同时有干扰素反应元件和维甲酸反应元件的存在,可同时作为IFN靶基因和RARα靶基因发挥作用。IRF9是否直接参与RA通路的转录调控目前暂无相关研究。研究目的:研究IRF9在APL中的作用及其与RARα的调控关系,探索APL中潜在的治疗靶点。研究方法:构建可诱导表达IRF9的急性早幼粒细胞白血病NB4细胞系模型,在体外验证IRF9过表达后的白血病细胞表型,通过生物信息学方法预测IRF9基因启动子序列可能有RARα转录因子的结合并扩增了相应启动子片段并进行了双荧光素酶报告基因实验。研究结果:IRF9在急性早幼粒细胞白血病中下调。基于我们此前构建的TBLR1-RARα和PML-RARα可诱导表达模型的转录组测序结果,我们在IFN通路中发现IRF9可同时被TR和PR两种RARα融合基因诱导下调,且这种下调可被ATRA挽救。IRF9的诱导表达可促进NB4细胞分化且与较低剂量ATRA（10nM和100nM）有协同促分化作用,并降低NB4细胞的集落形成能力。双荧光素酶报告基因实验未发现IRF9被RARα或RARα融合基因直接调控的证据,不排除存在远端调控或间接调控的可能。
江梅[5]（2021）在《急性早幼粒细胞白血病临床特征及罕见融合基因CPSF6-RARG的致病作用研究》文中研究指明目的:1.收集2005年5月至2019年12月在南昌大学第一附属医院血液科及儿科住院的初诊急性早幼粒细胞白血病（APL）患者212例,分析APL患者的临床实验室特征及其与预后的关系。2.分析PML-RARA融合基因阴性的变异型APL中可能存在的融合基因,并探讨变异型APL患者的临床实验室特征及预后情况。3.采用细胞学和动物实验研究CPSF6-RARG融合基因的致白血病机制,为研究药物筛选提供模型。方法:1.收集2005年5月至2019年12月在在南昌大学第一附属医院血液科及儿科住院的初诊急性早幼粒细胞白血病（APL）患者212例,收集患者的临床资料及实验室指标,分析APL患者的免疫表型特点、荧光原位杂交（FISH）荧光信号模式特点、染色体核型特点、伴FLT3-ITD突变情况等临床特征与临床预后的关系。根据免疫表型分为跨系表达组与无跨系表达组,根据FISH荧光信号模式分为典型融合信号模式组与复杂信号模式组,根据染色体核型特点分为单独t（15;17）组与非典型的染色体核型组（包括非典型易位、伴其它染色体异常以及复杂染色体易位）,根据伴FLT3-ITD突变情况分为突变阳性组以及突变阴性组,采用Graph Padprism 5统计软件进行统计学分析,采用非配对t检验（正态分布）或Mann-Whitney U检验（非正态分布）探讨各组与APL患者实验室指标的关系,采用卡方检验分析各组间的相互关系,以P<0.05为差异有统计学意义。2.以分析发现的PML-RARA融合基因阴性的3例变异型APL患者为研究对象,进行髓系白血病16种融合基因筛查,采用高通量基因测序技术对融合基因均阴性的患者骨髓单个核细胞进行转录组测序。采用Defuse软件分析转录组数据中的基因融合序列,用逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）和Sanger测序验证具有明确病理意义的融合基因,并总结变异型APL患者的临床实验室特征及预后情况。3.将包装有CPSF6-RARG的慢病毒感染APL细胞系NB4细胞,验证CPSF6-RARG对ATRA诱导NB4细胞分化的影响。在小鼠前体细胞32Dcl-3细胞表达CPSF6-RARG,分析CPSF6-RARG对32Dcl-3细胞增殖、凋亡以及分化的影响;在P53缺失小鼠骨髓干细胞中过表达CPSF6-RARG,然后移植相同品系的小鼠,等小鼠发病后通过骨髓细胞形态学分析、流式细胞分析、PCR技术和WB技术等分析CPSF6-RARG的致病作用。结果:1.212例APL患者的临床实验室特征及其与预后关系212例初诊的APL患者中,男性111例,女性101例,男:女为1.10:1,中位年龄为43岁（3-87岁）,免疫分型组共191例患者,跨系表达组29例,占15.18%,其中,CD2阳性患者为16例,占跨系表达组的55.17%,占免疫分型组的8.38%。跨系表达组患者的初诊白细胞计数（WBC,P<0.0001）、凝血酶原时间（PT,P=0.03）、NCCN预后分层为高危组患者比例（P=0.0009）,均显着增高,且与FLT3-ITD突变明显相关（P=0.004）,两组患者的年龄、血红蛋白（Hb）、血小板计数（PLT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（Fbg）、D-二聚体（D-Dimer）、白蛋白（Alb）、乳酸脱氢酶（LDH）无明显差异,且与FISH荧光信号模式,染色体核型特点不相关。FISH荧光信号模式组共179例患者,典型融合信号模式组患者为159例,占88.83%,复杂信号模式组患者为20例,占11.17%,复杂信号模式组患者与其染色体核型特点明显相关（P=0.02）,两组患者的年龄、WBC、Hb、PLT、PT、APTT、Fbg、D-Dimer、Alb、LDH无明显差异,且与免疫表型特点,是否伴FLT3-ITD突变以及NCCN预后分层不相关。染色体核型分析组共113例患者,其中,单独t（15;17）组患者80例,占70.80%,非典型的染色体核型组（包括非典型易位、伴其它染色体异常以及复杂染色体易位）患者33例,占29.20%,非典型的染色体核型组患者与其复杂信号模式明显相关（P=0.02）,两组患者的年龄、WBC、Hb、PLT、PT、APTT、Fbg、D-Dimer、Alb、LDH无明显差异,且与免疫表型特点,是否伴FLT3-ITD突变以及NCCN预后分层不相关。是否伴FLT3-ITD突变组患者65例,其中突变阳性17例,占26.15%,突变阴性48例,占73.85%。FLT3-ITD突变阳性患者的初诊WBC计数（P=0.0004）、NCCN预后分层为高危组患者比例（P<0.0001）,均显着增高,且与免疫表型特点明显相关（P=0.004）,两组患者的年龄、Hb、PLT、PT、APTT、Fbg、D-Dimer、Alb、LDH无明显差异,且与FISH荧光信号模式,染色体核型特点不相关。2.3例变异型APL患者均经临床表现、骨髓细胞形态学、免疫学及细胞化学染色等确诊为急性早幼粒细胞白血病,但荧光原位杂交检测PML-RARA融合基因为阴性,RT-PCR检测16种髓系融合基因发现,患者1为STAT5b-RARA阳性,其余融合基因均阴性,而患者2和患者3筛查AML16种融合基因均阴性。进一步通过转录组测序和分析发现患者2和患者3分别携带病理意义明确的罕见型融合基因CPSF6-RARG和NUP98-RARG。患者1用全反式维甲酸（ATRA）诱导分化治疗无效,经去甲氧柔红霉素联合阿糖胞苷（IA方案）治疗后获完全缓解,之后行造血干细胞移植,处于持续缓解状态。患者2和患者3对全反式维甲酸（ATRA）诱导分化治疗以及标准的AML 3+7化疗方案无效。患者2经改用高三尖杉酯碱联合阿糖胞苷（HHT+A-arc）化疗方案有效,处于持续缓解状态。患者3治疗无效死于脑出血。3.成功构建CPSF6-RARG慢病毒表达质粒,通过感染NB4细胞发现CPSF6-RARG主要定位于细胞核中。进一步实验发现,在NB4细胞中过表达RARG和CPSF6-RARG都可以抑制ATRA诱导的CD11b表达。在32Dcl-3细胞过表达CPSF6-RARG以及RARG可以明显抑制IL3剥夺导致的细胞生长抑制,并可以抑制IL3剥夺诱导的细胞凋亡,但是在IL3存在的情况下对32Dcl-3细胞生长没有影响。另外,过表达CPSF6-RARG以及RARG可以明显抑制G-CSF诱导的32Dcl-3细胞分化。在P53缺失的骨髓造血干细胞中过表达CPSF6-RARG可导致小鼠发生白血病特征,通过PCR能够检测到发病小鼠骨髓细胞表达CPSF6-RARG,同时存在P53缺失,而在小鼠胸腺中同样可以看到P53缺失,但是没有CPSF6-RARG的基因。蛋白质免疫印迹（Western Blot,WB）显示小鼠骨髓细胞中存在CPSF6-RARG融合蛋白,但是在小鼠胸腺以及对照小鼠中未见CPSF6-RARG融合蛋白的表达。细胞形态学分析显示小鼠骨髓白血病细胞类似于髓系前体细胞特征,流式细胞分析发现该类细胞主要表达CD34、Sca-1、CD117、部分表达Gr-1,不表达CD3、CD19、B220等B和T淋巴细胞抗原。表明在P53缺失的情况下CPSF6-RARG可导致小鼠发生AML。结论:1.APL免疫表型可出现跨系表达、主要以淋系CD2为主,跨系表达与患者初诊WBC、PT、NCCN预后分层、FLT3-ITD突变明显相关。APL患者的染色体核型和FISH信号模式与临床和实验室特征无明显相关性。FLT3-ITD突变阳性与患者初诊WBC、NCCN预后分层,免疫表型特点明显相关,是患者预后不良的指标。2.PML-RARA融合基因阴性的变异型APL临床表型,骨髓细胞形态学特征以及免疫学特征等和PML/RARA所致APL高度相似,但其发病机制不同,对ATRA和ATO治疗的敏感性以及预后也不相同。应用转录组测序可准确分析患者中可能存在的少见型融合基因,为APL进一步分型和精准治疗提供实验支持和理论依据。3.过表达RARG和CPSF6-RARG可以抑制ATRA诱导的NB4细胞分化、抑制IL3剥夺导致的32Dcl-3细胞生长抑制、凋亡以及抑制G-CSF诱导32Dcl-3细胞分化成熟作用。同时表达CPSF6-RARG联合P53缺失可导致小鼠出现AML表型。
罗绿艳[6]（2020）在《CD123、CD56和CD7在急性髓系白血病中的表达及其临床意义》文中研究说明研究背景与目的:急性髓系白血病是一类造血干祖细胞的恶性克隆性疾病,其生物学特性具有高度异质性。初诊时细胞遗传学和分子生物学标志目前是AML预后的主要分层因素,但这些分层因素并非所有患者均可检出,因此有必要探索另一种指标免疫表型与AML疗效、预后等方面的关系。目前多数文献报导认为CD123、CD56和CD7与AML疗效差及预后不良相关,然而也有学者认为与疗效和预后无关,因此CD123、CD56和CD7与疗效和预后之间的关系还存在一定的争议。目前关于该三种免疫表型相关的报导不多且比较零散,无三者的相互组合研究,也并没有实质性地证实该三种免疫表型在AML患者中的临床应用价值。本研究旨在明确CD123、CD56和CD7及其相互组合在AML患者中的临床意义,为AML疗效及预后的判断提供帮助。研究对象与方法:1、病历资料:选取赣南医学院第一附属医院血液科2019年1月至2020年3月收治住院的140例初诊的AML（M0-M7）患者,其中男性患者87例,女性患者53例,儿童患者（1-14岁）11例,青少年及<60岁成年患者（15-59岁）112例,老年患者（60-77岁）17例,平均年龄41岁（1～77岁）。所有病例均常规进行血常规、血生化、骨髓涂片细胞学检验、G显带技术进行染色体核型分析、胸部CT、腹部彩超、心电图等检查,AML的诊断和细胞遗传学/分子遗传学指标危险度分层标准参照《成人急性髓系白血病（非急性早幼粒细胞白血病）中国诊疗指南》（2017年版）和《中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南》（2018年版）,疗效判定参照张之南《血液病诊断及治疗标准》（第三版）。2、研究方法:以140例初治的AML患者为研究对象,利用流式细胞仪检测其骨髓白血病细胞表面CD123、CD56、CD7的表达水平,抗原表达率≥20%定义为阳性,计算三种抗原阳性表达比例。140例患者均接受1疗程的诱导缓解治疗,将所有140例患者按下列组合分为7大组:CD123阳性组与阴性组、CD56阳性组与阴性组、CD7阳性组与阴性组、CD123/CD56双阳性组与非双阳性组（包括CD123+/CD56-、CD123-/CD56+和CD123/CD56-）、CD123/CD7双阳性组与非双阳性组（包括CD123+/CD7-、CD123-/CD7+和CD123/CD7-）、CD56/CD7双阳性组与非双阳性组（包括CD56+/CD7-、CD56-/CD7+和CD56/CD7-）、CD123/CD56/CD7三阳性组与非三阳性组（包括CD123+/CD56+/CD7-、CD123+/CD56-/CD7-、CD123-/CD56+/CD7-、CD123-/CD56+/CD7+、CD123-/CD56-/CD7+、CD123+/CD56-/CD7+和CD123/CD56/CD7-）,将这7大组患者的性别、年龄、白细胞计数、染色体核型、第1疗程化疗后完全缓解率、完全缓解后的MRD进行比较分析。3、统计分析:采用SPSS 21.0统计软件进行统计学分析。计量资料若符合正态分布采用均数±标准差描述,两组间比较采用t检验,若符合非正态分布则采用中位数±四分位数间距描述,用Wilcoxon秩和检验进行组间比较。计数资料两组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。P<0.05为差异具有统计学意义。结果:1、140例初治的AML患者中,CD123阳性101例,阳性率72.14%,CD56阳性39例,阳性率27.86%,CD7阳性17例,阳性率为12.14%。各项阳性组与阴性组患者年龄、性别比较差异均无统计学意义（均P>0.05）。CD123、CD56和CD7三者的表达相互间均无相关性（均P>0.05）。CD123、CD56、CD7及其相互组合均在AML-M2亚型中表达率最高。2、CD7阳性组与阴性组、CD123/CD7双阳性组与非双阳性组（包括CD123+/CD7-、CD123-/CD7+和CD123-/CD7-）患者,在白细胞计数、染色体核型预后危险度分级、第1疗程的完全缓解率比较均有统计学意义（均P<0.05）;CD123阳性组与阴性组患者,在初诊时白细胞计数上有统计学意义（P<0.05）,但在染色体核型分组、第1疗程的完全缓解率比较上均无统计学意义（均P>0.05）;CD56阳性组与阴性组、CD123/CD56双阳性组与非双阳性组（包括CD123+/CD56-、CD123-/CD56+和CD123-/CD56-）患者,在初诊时白细胞计数、染色体核型预后危险度分级、第1疗程的完全缓解率比较上均无统计学意义（均P>0.05）;CD56/CD7双阳性组、CD123/CD56/CD7三阳性组中因病例数太少（各1例患者）,无法进行统计学分析,但该例患者白细胞计数明显增多（231.5×109/L）、均为复杂染色体核型且第1疗程化疗后均未达完全缓解。在7大组中,每组阳性与非阳性患者中,化疗第1疗程后的MRD比较均无统计学意义（均P>0.05）。3、CD7阳性与阴性组患者,在老年人的表达率比较无统计学意义（P>0.05）;但两组患者在WBC≥20×109/L和WBC≥100×109/L范围内比较,两组间均有统计学意义（均P<0.05）。结论:1、CD123是AML检测的有效标志物,CD56、CD7为AML常见的跨系表达抗原,CD123、CD56和CD7是AML患者确定的LAIP,在AML患者中,CD123、CD56和CD7的表达与性别及年龄均无关,三者的表达相互间也无相关性,CD7阳性组与CD7阴性组在老年患者中的表达也无差异。2、CD7阳性的初诊AML患者具有更高的白细胞计数、更差的染色体核型、第1疗程的完全缓解率更低,不管是否存在CD56或CD123的共表达,CD7在AML中的表达具有独立的不良预后价值。3、CD123/CD7、CD56/CD7、CD123/CD56/CD7各阳性表达组患者体内肿瘤负荷会更高,近期化疗效果会更差,而且均与预后不良相关,都与包含CD7表达有关,而CD123阳性表达者初诊时白细胞计数更高,与患者的近期疗效及预后无关,CD56阳性、CD123/CD56双阳性表达与患者初诊时白细胞计数、近期疗效及预后均无相关性。意义:本研究是首个纳入了CD123、CD56和CD7三种免疫表型及其相互组合进行对比的研究,并加入了染色体核型指标进行分析,发现CD7是与不良预后相关的决定性指标。该研究结果对AML患者的预后分层、治疗方案的制定、微小残留病检测时抗体的选择及组合、靶向药物的研发具有重要的意义。
苏湛[7]（2020）在《1.无RARA重排早幼粒细胞急性白血病分子异常；2.伴肿物及溶骨Ph+AML的PET/CT特征》文中研究表明RARA融合基因阴性早幼粒细胞分化急性白血病的分子遗传学异常研究急性早幼粒细胞白血病（APL）是目前研究最广泛、最深入,也是疗效最显着的一类急性髓细胞白血病。该病的遗传及分子生物学特征的阐明也是最透彻的。17号染色体上的RARA基因发生断裂重排,与其它基因结合产生X-RARA（X代表一系列伙伴基因）融合基因是APL最重要的驱动基因突变。最常见的重现性染色体异常是15和17号染色体易位,即t（15;17）（q22;q12-23）,约占所有急性早幼粒细胞白血病病例的95%-98%。这种易位的结果是PML和RARa基因的断裂重组,产生PML-RARa融合基因。作为特异性针对此融合基因的药物,全反式维甲酸和亚砷酸的出现使得该病的预后出现了逆转性的改变。然而,有少数急性髓细胞白血病病例,其细胞形态学、免疫学甚至临床表现类似于急性早幼粒细胞白血病,但却未检测到RARA融合基因。这类白血病也被称为急性早幼粒细胞样白血病（acute promyelocytic-like leukemia,APLL）。其分类也不确定,有作者将其归为急性髓细胞白血病M2型（FAB分类法）。多年来,APLL的分子生物学异常一直未明确。维甲酸受体（retinoic acid receptors,RARs）包括 RARA、RARB 和 RARG 三种亚型。这三种亚型进化上具有高度保守性,其序列和功能高度相似。维甲酸X受体（retinoic X receptors,RXRs）是另一个核受体超家族的子家族,其也高度保守,序列与RARs有类似性。而且RXRs与RARs发挥功能密切相关,研究者曾猜测RARB及RARG在RARA融合基因阴性的APLL中或许扮演重要角色。进入21世纪后,随着科技的发展,各种高通量检测技术方兴未艾,成为基因组学研究的有力研究工具,许多疾病基因异常得以发现。近数年来,部分APLL的驱动基因突变陆续出现报道,重现性RARB和RARG融合基因均在APLL中探寻到,既往研究者的猜想得到验证。然而,亦有早幼粒细胞样白血病患者并不存在RARs家族成员的融合基因。以上说明了 APLL基因组异常的异质性,也提示各研究者对早幼粒细胞分化的急性白血病中RARs成员异常的关注。由于APLL相对发病率较低以及新研究技术的出现,APLL的分子病理学研究尚在起步阶段。本研究采用转录组测序技术,检测早幼粒细胞分化的急性白血病,探寻mRNA水平的异常,特别是RARs及RXRs。目的:检测早幼粒细胞分化的急性白血病,探寻mRNA水平的异常。探寻包括RARs、RXRs家族成员在内的新基因突变,融合基因及转录本,以阐明该类疾病的分子病理学基础。方法:选择4例无RARA基因重排的早幼粒细胞分化的急性白血病患者骨髓标本,提取单个核细胞。提取RNA并建cDNA库;进行二代转录组测序;生物信息学分析。RT-PCR和PCR,Sanger测序,以验证转录组测序结果。下载TCGA数据库的AML数据,比对分析实验标本的转录组表达谱特征。结果:各病例中均检测到新的融合基因,但均未发现有RARs或RXRs成员的融合基因。1例病例中检测到RXRA、RARB基因新的转录本。1例病例中检测到RARA、RARB基因新的转录本。1例病例中检测到RARB基因新的转录本。与TCGA-LAML数据库的比对显示,病例组表达谱特征不同于经典M3或非M3组,显示有其独特性。结论:在RARA重排阴性早幼粒细胞分化的急性白血病中,发现新的融合基因;发现RARA、RARB和RXRA基因的新转录本。该类病例有独特的基因表达谱特征。费城染色体（Philadelphia chromosome,Ph染色体）阳性的急性髓细胞白血病（acute myelogenous leukemia,AML）是-?类具有争议的白血病,其表现为急性白血病的临床特征。这类白血病宄竟是原发性急性白血病,还是以急粒变起病的慢性粒细胞白血病,长期以来悬而未决。直至近年来,有研宂发现此类疾病可能存在不同于慢性粒细胞白血病急粒变的分子生物学异常,2016年WHO淋巴造血系统肿瘤分类（第四版修订版）遂将其列为单独分类。然而目前研宄证据仍不充分,因此WHO仅将Ph+急性粒细胞白血病作为暂定类型。不同于实体肿瘤,软组织肿块或骨质破坏在白血病中极为罕见。此二类现象散见于文献报道,通常为单发肿物或骨骼破坏,且单独出现。目前己报道的Ph+AML病例均未有此二种现象。我们在临床中发现一例表现为Ph+急性粒细胞白血病的患者,其同时存在多处软组织肿物及多发骨骼破坏,此种现象尚为首次报道。其化疗反应亦较差,生存期短,显示出不良预后。=PET全称为正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography PET）,PET/CT已成为肿瘤诊断和指导治疗的最有效手段。在血液肿瘤领域,PET/CT主要应用于淋巴瘤的诊疗,而较少应用于白血病检查。在本部分研究中,我们报道的病例以PET/CT为显影手段,充分发挥其检测优势。目的:本研究展示了一例伴有多发肿物及溶骨损害的Ph+急性髓细胞白血病PET/CT特征;并探讨了Ph+急性髓细胞白血病这一可能的疾病实体与慢性粒细胞白血病急髓变的鉴别要点。方法:青岛大学附属医院收治的新诊断的1例Ph+急性髓细胞白血病患者作为研宄对象;抽取骨髓,采用Ficoll密度梯度离心法分离出外周血单个核细胞（PBMCs）。进行核型分析;应用RT-PCR检测BCR-ABL融合基因mRNA表达;Sanger测序明确BCR-ABL融合苺因碱基序列。18F-FDG PET/CT显像明确全身肿瘤浸润情况。结果:1.病史追溯,该患者为急性发病过程,预后不良。2.核型分析显示存在Ph染色体。RT-PCR及Sanger测序分析确定BCR-ABL融合基因存在,且无突变。3.18F-FDG PET/CT显示全身骨髓、肝、脾均有高代谢;并有多处骨骼破坏及软组织肿物。结论:1.Ph+急性粒细胞白血病有一定的临床独特性,可能是一种独立的疾病实体,需要更深入的研宄进一步来明确。2.首次报道了急性白血病存在多发肿物和骨骼破坏的病例。
许小宇[8]（2020）在《FUS-ERG融合基因阳性AML的分子特征和发病机制研究》文中认为一、FUS-ERG融合基因阳性AML的临床特征目的:回顾性分析苏州大学附属第一医院血液科诊断和治疗的7173例AML患者,根据细胞遗传学和融合基因检测的不同结果,分析不同融合基因阳性AML患者的临床特征、细胞遗传学特点以及生存预后的差别。方法:1.完善苏州大学附属第一医院血液科诊断和治疗的AML患者基本信息的采集,系统性分析全部AML患者临床及细胞遗传学特征。2.根据融合基因和细胞遗传学的检测结果,比较不同融合基因亚型AML患者的临床特点及差异。3.详细分析FUS-ERG融合基因阳性AML患者的临床、实验室分子以及预后生存特点。结果:1.7173例AML患者的细胞遗传学特点:正常核型患者3025人,占42.1%;染色体核型未检测或者检测结果丢失的患者占6.5%（463/7173）;2.4%（172/7173）的患者染色体核型分析结果显示未见细胞分裂相;49%（3156/7173）的患者染色体核型存在异常,其中 t（15;17）,t（8;21）,inv（16）,t（9;22）分别占 12.3%（884）,11.2%（809）,1.8%（129）,1.4%（103）。2.从2006年起对初诊AML患者进行融合基因检测,共有3984例患者纳入本研究,结果提示融合基因阴性的患者2492例,占62.6%,AML1-ETO,PML-RARa,CBFb-MYH11,BCR-ABL,MLL 重排分别占 12.6%（500）,13.2%（527）,5.0%（198）,1.8%（71）,3.8%（152）。其他少见类型的融合基因有 DEK-NUP214（17）,FUS-ERG（10）,NPM-MLF1（3）和AML1-MTG16（2）。我们对不同融合基因阳性AML患者的临床特征进行分析,发现FUS-ERG融合基因阳性AML患者的发病年龄相对较小,中位发病年龄为24.5岁（8-52岁）,与其他融合基因组年龄的差异存在统计学意义（p<0.001）,但是检测到的FUS-ERG融合基因阳性的病例数仅为10人,样本数少统计结果可能存在偏差。3.搜集到FUS-ERG融合基因阳性的患者共38例,其中34例为AML患者,占全部AML患者的0.47%（34/7173）,3例为急性淋巴细胞白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia,ALL）以及 1 例急性混合细胞白血病（Mixed-Phenotype Acute Leukemia,MPAL）。对AML患者进行了随访调查,发现FUS-ERG融合基因阳性AML患者的早期死亡（6月内死亡）患者达到17.6%（6/34）,一疗程诱导缓解率（complete response,CR）为64.7%（22/34）;AML患者中有17例患者进行了造血干细胞移植治疗,发现造血干细胞移植组患者与单纯化疗组患者的总生存率和无事件生存率的存在统计学差异（p=0.0075,p=0.021）,移植组患者的预后相对较好;但是移植患者移植后的复发率达到41.2%（7/17）,复发患者的治疗效果极差。结论:1.苏州大学附属第一医院血液科AML患者的临床特征和细胞遗传学特点与国际上的报道相类似,染色体核型正常的患者约占42.1%;49%的AML患者染色体核型存在异常,其中 t（8;21）,t（15;17）,inv（16）,t（9;22）分别占 11.2%,12.3%,1.8%,1.4%。2.进行融合基因检测的3984例AML患者,结果提示融合基因阴性的患者占62.6%,AML1-ETO,PML-RARa,CBFb-MYH11,BCR-ABL,MLL 重排阳性分别占12.6%,13.2%,5.0%,1.8%,3.8%;其他少见类型如FUS-ERG融合基因阳性AML患者的发病年龄较小,中位发病年龄24.5岁（8-52岁）,与其他融合基因阳性AML患者中位年龄的差异存在统计学意义（p<0.001）。3.0.47%的AML患者可检测到FUS-ERG融合基因,但是FUS-ERG融合基因阳性的患者一共38例,其中34例AML,1例MPAL和3例ALL。在AML患者中,患者早期死亡患者达到17.6%;17患者进行造血干细胞移植治疗,移植患者的复发率达到41.2%（7/17）,此类患者的生存预后极差。二、FUS-ERG融合基因阳性患者的分子特征目的:通过全外显子测序技术（Whole exon sequencing technology,WES）,全转录组测序（Whole transcriptome sequencing technology,RNA-sequencing）及二代测序技术（next generation sequencing technology,NGS）揭示 FUS-ERG 融合基因阳性 AML 患者的分子生物学特征,并初步探讨其可能的致病机制。方法:1.回顾性分析苏州大学附属第一医院血液科诊断的AML患者的细胞遗传学和分子生物学数据,筛选FUS-ERG融合基因阳性AML患者为研究对象,搜集FUS-ERG融合基因阳性AML患者的DNA或者RNA标本。2.通过WES对10例初诊FUS-ERG融合基因阳性AML患者的DNA标本进行基因突变检测,寻找共同伴随基因突变特征。3.通过RNA-sequencing对10例初诊FUS-ERG融合基因阳性AML患者的RNA标本进行基因表达和融合基因的检测,分析FUS基因和ERG基因断裂融合方式,以正常核型和其他类型AML患者作为对照,分析FUS-ERG融合基因阳性AML患者的基因表达特征及与其他类型AML患者的基因表达差异,寻找FUS-ERG融合基因可能的致病机制。4.采用包含51个血液肿瘤相关基因的靶向NGS,对13例初诊FUS-ERG融合基因阳性AML患者的DNA标本进行基因突变检测,进一步揭示其基因突变特征。结果:1.搜集到10例FUS-ERG融合基因阳性AML患者的初诊骨髓细胞DNA标本进行全外显子测序,分析测序结果显示:出现6次以上的重现性突变基因有RPL14、MUC4、LNP1、CAMKK2、FADS6、NBPF14,未检测到常见的 AML 基因突变。2.搜集到10例FUS-ERG融合基因阳性AML患者的初诊骨髓细胞RNA标本进行RNA-sequencing检测,分析这组病人和正常核型急性髓系白血病患者基因表达差异,FUS-ERG融合基因阳性AML患者显着上调的通路有肿瘤信号转导通路、PI3K-Akt信号转导通路以及Rap1超RAS信号转导通路;通过和其他类型的AML患者的基因表达的GSEA分析,发现两者存在差异信号通路是主要是代谢相关通路:包括抗环血酸和醛酸代谢通路,半胱氨酸和蛋氨酸代谢通路以及组氨酸代谢通路。3.搜集到13例FUS-ERG融合基因阳性AML患者的初诊骨髓细胞DNA标本进行靶向NGS测序,一共检测到20个基因突变,其中PTPN11激活性突变出现次数最多,频率为30.8%（4/13）,其次是WT1突变,推测PTPN11突变可能对疾病的发生进展起到重要的作用。结论:通过和其他类型的急性髓系白血病患者的基因表达的GSEA分析,发现两者存在差异的通路主要是代谢相关通路:包括抗环血酸和醛酸代谢通路,半胱氨酸和蛋氨酸代谢通路以及组氨酸代谢通路。血液肿瘤相关基因的二代靶基因深度测序共检测到20个基因突变,其中PTPN11激活性突变出现次数最多（4/13）,推测PTPN11激活性突变可能对疾病的进展起重要作用。三、FUS-ERG融合基因的致白血病机制研究目的:应用体外和体内实验模型,阐述FUS-ERG融合基因的致白血病机制。方法:1.构建FUS-ERG融合基因过表达慢病毒质粒载体,三质粒系统包装慢病毒,分别在HL-60以及32D细胞株中稳定过表达,探究FUS-ERG融合基因在体外细胞株中对细胞增殖、凋亡以及分化的作用。2.构建逆转录病毒表达载体,转染人脐血CD34阳性的细胞,流式分选CD34+GFP+细胞,进行原代细胞克隆形成和液体培养髓系诱导分化实验,观察克隆数目和类别的差异,以及其对原代细胞分化能力的影响。3.构建慢病毒过表达载体,将PTPN11-WT、PTPN11-D61V、PTPN11-E76K突变体分别在32D-Venus与32D-FUS-ERG细胞中过表达,研究PTPN11-WT及突变体对细胞增殖和分化能力的作用。4.构建慢病毒过表达载体,转染Balb/c小鼠骨髓CD117阳性细胞,胫骨原位移植到同种Balb/c小鼠骨髓内,观察移植后小鼠的发病情况。5.构建Vav-1为启动子的FUS-ERG融合基因敲入小鼠模型,观察小鼠的发病情况。结果:1.成功构建FUS-ERG融合基因慢病毒表达载体,感染人白血病细胞株,研究结果显示FUS-ERG融合基因可导致HL-60细胞增殖增多和凋亡减少,亦可以引起32D细胞分化阻滞。2.成功分选脐血中CD34阳性细胞,感染逆转录病毒,研究结果显示FUS-ERG融合基因可引起脐血细胞克隆形成能力增加,多潜能集落形成单位比例增加,髓系成熟分化阻滞,流式细胞学检测细胞阻滞在干祖细胞及早幼粒细胞阶段。3.在体外,FUS-ERG融合基因可协同PTPN11激活性突变,引起PI3K-AKT信号通路激活,导致32D细胞增殖能力显着增加以及髓系成熟分化阻滞,促使下游基因HIF-1a、IKKa、Casp9 基因的下调。4.在小鼠骨髓移植模型体内实验中,检测移植后小鼠的生存情况,结果显示FUS-ERG融合基因移植小鼠全部死亡,载体对照组小鼠仅死亡一只,两组小鼠总生存率存在显着的统计学差异（p=0.075）。小鼠进行流式细胞学以及病理切片HE染色观察,结果显示单独FUS-ERG融合基因可导致移植小鼠发病,但是小鼠疾病的发生骨髓原始细胞增多,同时表达CD3和/或ter1 19的阳性细胞,发病形式不统一,此和临床上FUS-ERG融合基因的疾病发生类型相似。结论:1.FUS-ERG融合基因可导致HL-60细胞增殖能力增加,细胞凋亡减少;亦可以引起32D细胞髓系成熟分化阻滞。2.FUS-ERG融合基因引起脐血细胞克隆形成能力增加,髓系成熟分化阻滞,分化阻滞在干祖细胞及早幼粒细胞阶段。3.FUS-ERG融合基因协同PTPN11突变,引起PI3K-AKT信号通路激活,导致32D细胞增殖能力增加和髓系分化阻滞,下游HIF-1a、IKKa、Casp9基因下调。4.单独FUS-ERG融合基因可导致移植小鼠发病,但是小鼠疾病的发生类型多样,此结果和临床上FUS-ERG融合基因的发生白血病的类型相似。
吴雅雪[9]（2020）在《急性早幼粒细胞白血病的临床特征及诱导化疗研究》文中提出第一部分急性早幼粒细胞白血病早期死亡危险因素及预后分析目的总结初诊急性早幼粒细胞白血病（APL）患者及早期死亡患者的临床特征,分析早期死亡的危险因素和直接死亡原因,对患者进行生存分析。方法回顾性分析2011年1月至2017年12月苏州大学附属第一医院医院、苏州大学附属第一医院广慈分院、苏州弘慈血液病医院收治的368例初诊APL患者的临床特征,分析早期死亡的独立危险因素,比较出血性早期死亡与非出血性早期死亡两组患者的临床特征,并对所有APL患者进行生存分析。结果368例初诊APL患者中早期死亡患者31例,早期死亡率为8.4%,从诊断至死亡的中位时间是7（0-29）天。比较早期死亡患者与非早期死亡患者的临床特征,应用Logitic回归模型进行多因素分析显示,年龄≥50岁和初诊时白细胞≥10×109/L为初诊APL患者发生早期死亡的独立危险因素（P<0.01）。分析早期死亡的直接原因,31例早期死亡患者中有27例（87.1%）的直接死亡原因为出血,出血是年轻患者的唯一死亡原因,老年患者的主要死亡原因,其他原因导致的早期死亡均发生于老年患者。比较出血性早期死亡患者与非出血性早期死亡患者的临床特征,提示出血性早期死亡患者的中位年龄和间接胆红素较非出血性早期死亡患者低（P<0.05）。所有患者中位随访时间为41（0.3-101.4）个月。2年总生存率（OS率）为93.5±1.3%,5 年 OS 率为 91.0± 1.5%。2 年无病生存率（DFS 率）为 98.8±0.6%,5年DFS率为97.1±0.9%。老年患者与年轻患者的2年OS率分别为79.3%vs 94.2%,P=0.000;2年DFS率分别为92.3%vs 98.1%,P=0.023。高危患者与非高危患者的2年 OS 率分别为 77.3%vs 96.7%,P=0.00Q 2 年 DFS 率分别为 94.0%vs 98.4%,P=0.139。结论对老年和高危APL患者,需重视其早期死亡风险。初诊APL早期死亡的主要原因为出血,老年患者对感染、分化综合征等合并症也需要积极处理。老年患者除了减少早期死亡率,后续治疗方案仍有改善空间。高危患者预后的不良影响主要在于早期死亡风险高。对初诊APL采取个体化治疗策略,或许可以获得更好的治疗效果。第二部分 不同剂量蒽环类药物诱导治疗初诊急性早幼粒细胞白血病的疗效与安全性评价目的探讨含亚砷酸（ATO）、全反式维甲酸（ATRA）联合不同剂量蒽环类药物的诱导方案对于初诊急性早幼粒细胞白血病（APL）的临床疗效和安全性。方法回顾性分析2011年1月至2017年12月新诊断的129例APL患者病历资料,比较分析亚砷酸、ATRA联合小剂量蒽环类药物（小剂量组66例）与联合标准剂量蒽环类药物（标准剂量组63例）诱导治疗的疗效和安全性。结果两组患者起病时年龄、性别、ECOG评分、感染、血常规水平、乳酸脱氢酶（LDH）、外周血及骨髓早幼粒细胞比例、危险度分层均无统计学差异（P>0.05）。两种诱导治疗方案的疗效均良好,小剂量组与标准剂量组的分子学缓解率（mCR率）、分化综合征发生率、2年OS率和2年DFS率均无统计学差异（P>0.05）。小剂量组的中性粒细胞恢复时间与血小板恢复时间分别为0天和11天,与标准剂量组的3天和15天相比明显缩短（P<0.05）。小剂量组的血小板和红细胞输注量的中位数分别为6U和4U,与标准剂量组的8U和7U相比,差异有统计学意义（P<0.05）。小剂量组患者治疗期间感染发生率为27.3%,较标准剂量组的44.4%明显降低（P=0.042）。结论对于初诊APL患者,应用ATO、ATRA联合小剂量蒽环类药物诱导治疗,与ATO、ATRA联合标准剂量蒽环类药物相比,疗效相当,且更为安全。
余巧燕[10]（2020）在《复方黄黛片单药序贯化疗治疗复发急性早幼细胞白血病的临床研究》文中指出目的:观察复方黄黛片（RIF）单药诱导缓解及缓解后序贯联合化疗对复发急性早幼粒细胞白血病（APL）患者的临床疗效及不良反应。方法:本实验为回顾性研究,收集于中国人民解放军联勤保障部队第九六七医院血液科治疗的23例复发APL患者作为研究对象。所有患者均符合2018年中国急性早幼粒白血病诊疗指南的诊疗标准,且均为骨髓象复发患者,23例患者中,包括15例男性和8例女性,中位年龄岁40（17-63）岁;其中23例行PML-RARα基因呈阳性,2例染色体t（15;17）阳性。其中复发前应用维甲酸（ATRA）治疗12例,三氧化二砷（ATO）治疗1例,联合化疗6例,RIF治疗3例,且患者资料可供分析。口服RIF单药诱导缓解治疗,RIF（0.25g/片）,饭后,每次0.751.25g,每日3次;若患者胃肠道症状明显时,则加用泼尼松40-60mg/d,在患者获得完全缓解（CR）后逐渐减量直至停服;若患者口服药物困难,可先用小剂量HA方案:高三尖杉脂碱（H）1mg/d,VD;阿糖胞苷（Ara-c）10-20mg/d,VD,或予ATO注射液10mg/d,共1-2周,可进食时,则改服RIF治疗直至患者获得CR。获得CR的患者接受RIF与联合化疗交替治疗。联合化疗2周为1疗程,RIF4周为1疗程。初始每个疗程中断1个月,10个疗程后,每疗程中断4个月,然后治疗5个疗程,缓解后治疗共维持5年。缓解后治疗RIF用法用量同诱导缓解治疗。化疗方案如下:获得CR的患者接受RIF与联合化疗交替治疗。联合化疗2周为1疗程,RIF4周为1疗程。初始每个疗程中断1个月,10个疗程后,每疗程中断4个月,然后治疗5个疗程,缓解后治疗共维持5年。缓解后治疗RIF用法用量同诱导缓解治疗。化疗方案如下:1、HAC:H 2mg/d,VD,d1-d2;Ara-c 100mg/d,VD,d1-d3;环磷酰胺（CTX）800-1200mg/d,VD,d3。2、HAD:H 2mg/d,VD,d1-d2;Ara-c 100mg/d,VD,d1-d3;柔红霉素（DNR）40mg/d,VD,d3)。3、HAE:H 2mg/d,VD,d1-d2;Ara-c 100mg/d,VD,d1-d3;足叶乙甙（VP-16）100mg/d,VD,d1-d3。4、HAM:H 2mg/d,VD,d1-d2;Ara-c 100mg/d,VD,d1-d3;米托蒽醌（MIT）6mg/d,VD,d3。结果:1、23例患者,22例获得骨髓象完全缓解（BM CR）,BM CR率95.65%,获BM CR中位时间为47.5（21-70）天。2、23例PML-RARα基因阳性,20例获分子学完全缓解（MCR）,MCR率86.96%,获MCR中位时间为6.2（3.2-8.6）月。3、在RIF治疗期间1例患者死亡,时间为治疗期间的第21天,死亡原因为脑出血。4、23例患者随访时间至2019年8月,其中2例（8.7%）予RIF诱导缓解后再复发,复发中位时间25（23-27）月,予RIF再次诱导缓解后再获CR。5、3例患者中位随访时间为19（1-169）月,5年总体生存（OS）率、无病生存（DFS）率分别为95.65%,79.71%。结论:单药RIF诱导缓解、序贯化疗治疗复发APL患者疗效确切,具有较高的CR率及OS、DFS率,副作用较少,可做为复发APL患者治疗方案的选择。
二、急性早幼粒细胞白血病的细胞遗传及分子生物学研究进展（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、急性早幼粒细胞白血病的细胞遗传及分子生物学研究进展（论文提纲范文）
（1）急性早幼粒细胞白血病早期死亡临床危险因素分析（论文提纲范文）
| 附录 主要英文缩略词表 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 材料和方法 |
| 1 研究对象 |
| 1.1 纳入标准 |
| 1.2 排除标准 |
| 2 研究方法 |
| 2.1 观察指标 |
| 2.1.1 一般资料 |
| 2.1.2 实验室检查 |
| 2.1.3 医疗干预措施 |
| 2.2 定义标准 |
| 2.2.1 早期死亡 |
| 2.2.2 DIC诊断标准 |
| 2.2.3 Sanz危险分层 |
| 2.2.4 分化综合征 |
| 2.3 治疗方案 |
| 2.3.1 诱导缓解治疗 |
| 2.3.2 支持治疗 |
| 2.4 统计学方法 |
| 结果 |
| 1 早期死亡患者基本情况及死亡原因 |
| 2 ED组与非ED组对比 |
| 2.1 ED组与NED组一般情况比较 |
| 2.2 ED组与NED组血常规比较 |
| 2.3 ED组与NED组凝血功能比较 |
| 2.4 ED组与NED组生化比较 |
| 2.5 ED组与NED组融合基因比较 |
| 2.6 ED组与NED组细胞遗传学比较 |
| 2.7 ED组与NED 组 FLT3 突变基因比较 |
| 2.8 ED组与NED组医疗干预比较 |
| 3 初治APL患者早期死亡Logistic回归分析 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 急性早幼粒细胞白血病分化综合征诊断及治疗进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（2）益气养阴法联合化疗治疗成人急性白血病的系统评价及Meta分析（论文提纲范文）
| 中英文缩略词表 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 资料与方法 |
| 1 文献纳入标准 |
| 2 排除标准 |
| 3 文献检索 |
| 4 资料筛选 |
| 5 数据提取 |
| 6 文献的偏倚风险评估及质量评价 |
| 7 数据分析 |
| 结果 |
| 1 检索结果 |
| 2 入选研究的基本特征 |
| 2.1 研究人群 |
| 2.2 干预措施 |
| 2.3 结局指标 |
| 2.4 偏倚及文献质量评价 |
| 3 Meta 统计分析结果 |
| 3.1 主要结局指标 |
| 3.2 次要结局指标 |
| 3.3 安全性指标 |
| 3.4 亚组分析 |
| 3.5 发表偏倚 |
| 3.6 敏感性分析 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 综述 益气养阴法治疗急性白血病的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简历 |
（3）急性早幼粒细胞白血病分子生物学研究进展（论文提纲范文）
| 1 APL的分子基础 |
| 2 典型PML-RARα融合基因 |
| 3 非典型PML-RARα融合基因 |
| 4 APL变异易位(X-RARα融合基因) |
| 5 APL的基因突变 |
| 6 APL微小残留病灶的分子检测方法 |
| 7 结 语 |
（4）干扰素通路及干扰调节因子在急性早幼粒细胞白血病中的功能及治疗探索（论文提纲范文）
| 第一部分 TBLR1-RARα急性早幼粒细胞白血病的耐药表型和靶向干扰素通路的治疗研究 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 第一章 引言 |
| 一.急性早幼粒细胞白血病的分子机制和靶向治疗 |
| (一) PML-RARA融合蛋白的致白血病机制 |
| (二) ATRA和ATO治疗APL的作用机制 |
| (三) APL新融合基因TBLR1-RARα的功能表型 |
| 二.干扰素信号通路和肿瘤免疫 |
| (一) 干扰素信号通路 |
| (二) 干扰素在血液肿瘤中的应用 |
| 第二章 材料与方法 |
| 一.实验材料 |
| (一) 细胞系和实验动物 |
| (二) 药物和试剂 |
| (三) 实验所用质粒 |
| (四) 实验所用仪器 |
| 二.实验方法 |
| (一) 试剂配制 |
| (二) 细胞培养 |
| (三) RNA提取、逆转录cDNA及实时荧光定量PCR(qPCR) |
| (四) 蛋白质免疫印迹法(Western Blot) |
| (五) 可诱导表达载体的构建 |
| (六) 可诱导表达白血病细胞系的建立 |
| (七) 转录组测序(RNA-seq)及生信分析 |
| (八) 染色质免疫共沉淀(ChIP)及测序分析 |
| (九) 体外功能表型实验 |
| (十) 小鼠体内实验 |
| (十一) 统计学方法 |
| 第三章 实验结果 |
| 一.可诱导表达TBLR1-RARα和PML-RARα白血病细胞系模型的建立 |
| 二.IFN通路相关分子在TBLR1-RARα白血病中下调 |
| 三.IRF motif在TBLR1-RARα白血病中显着富集 |
| 四.IFN对融合蛋白表达的影响 |
| 五.IFN促进白血病细胞凋亡并协同ATRA促进分化 |
| 六.Type Ⅰ IFNs降低TR白血病小鼠细胞的集落形成能力 |
| 七.ATRA单药及联合IFN对TR小鼠生存的影响 |
| 第四章 分析和讨论 |
| 第五章 研究结论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 IRF9对急性早幼粒细胞白血病生物学功能的影响和机制研究 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 第一章 引言 |
| 第二章 材料与方法 |
| 一.实验材料 |
| (一) 实验细胞系 |
| (二) 药物和试剂 |
| (三) 实验所用质粒 |
| (四) 实验所用仪器 |
| 二.实验方法 |
| (一) 构建可诱导表达IRF9的慢病毒载体和NB4细胞系 |
| (二) 体外功能表型实验 |
| (三) 人外周血单个核细胞(PBMC)的获取 |
| (四) 基因组DNA的提取 |
| (五) 双荧光素酶报告基因实验 |
| 第三章 实验结果 |
| 一.IRF9在急性早幼粒细胞白血病中下调 |
| 二.可诱导表达IRF9白血病细胞系的建立 |
| 三.IRF9表达促进NB4细胞分化并降低集落形成能力 |
| 四.IRF9与RARα的转录调控关系 |
| 第四章 分析和讨论 |
| 参考文献 |
| 综述 白血病的靶向治疗:前世和令生 |
| 参考文献 |
| 急性髓细胞白血病中的黏连蛋白复合体突变的研究进展 |
| 参考文献 |
| 个人简历、在校期间发表论文及获奖情况 |
| 致谢 |
（5）急性早幼粒细胞白血病临床特征及罕见融合基因CPSF6-RARG的致病作用研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 中英文缩略词表 |
| 前言 |
| 第一部分 212 例APL患者的临床实验室特征及其与预后关系 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 免疫分型 |
| 1.3 染色体核型分析 |
| 1.4 FISH检测 |
| 1.5 基因组DNA、RNA的提取以及PCR扩增 |
| 1.6 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 免疫表型特点分析 |
| 2.2 FISH荧光信号模式特点 |
| 2.3 染色体核型特点 |
| 2.4 伴FLT3-ITD突变情况 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第二部分 变异型APL患者的临床实验室特征及预后情况 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 免疫分型 |
| 1.3 染色体核型分析 |
| 1.4 FISH检测 |
| 1.5 基因组DNA、RNA的提取以及PCR扩增 |
| 1.6 转录组测序 |
| 1.7 融合基因分析 |
| 1.8 逆转录PCR(RT-PCR)和Sanger测序 |
| 2 结果 |
| 2.1 3 例患者的临床和实验室特征 |
| 2.2 转录组测序和融合基因分析 |
| 2.3 RT-PCR和 Sanger测序验证融合基因 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第三部分 CPSF6-RARG致病机制初探 |
| 1.材料与方法 |
| 1.1 主要仪器设备 |
| 1.2 主要的试剂 |
| 1.3 主要试剂配方 |
| 1.4 细胞培养 |
| 1.5 RNA提取 |
| 1.6 PCR扩增 |
| 1.7 扩增产物纯化 |
| 1.8 质粒构建 |
| 1.9 慢病毒包装 |
| 1.10 细胞感染 |
| 1.11 免疫荧光分析 |
| 1.12 MTT实验 |
| 1.13 细胞凋亡分析 |
| 1.14 蛋白免疫印迹分析 |
| 1.15 小鼠骨髓干细胞分离与培养 |
| 1.16 小鼠骨髓移植实验 |
| 1.17 骨髓细胞瑞氏染色-形态分析 |
| 1.18 流式细胞分析小鼠骨髓细胞免疫表型 |
| 2.结果 |
| 2.1 CPSF6、RARG和 CPSF6-RARG定位于细胞核 |
| 2.2 RARG和 CPSF6/RARG抑制ATRA诱导NB4 细胞分化 |
| 2.3 建立稳定表达CPSF6-RARG的32Dcl-3 细胞株 |
| 2.4 CPSF6-RARG抑制IL3 剥夺介导的32Dcl-3 细胞的凋亡 |
| 2.5 CPSF6-RARG抑制G-CSF诱导32Dcl-3 细胞分化 |
| 2.6 CPSF6-RARG联合P53 缺失诱导小鼠发生髓系白血病 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第四部分 结论 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间的研究成果 |
| 综述 伴 RAR 易位的急性早幼粒细胞白血病临床预后特征的研究进展 |
| 参考文献 |
（6）CD123、CD56和CD7在急性髓系白血病中的表达及其临床意义（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第1章 前言 |
| 第2章 资料与方法 |
| 2.1 一般资料 |
| 2.2 主要试剂及仪器 |
| 2.3 方法 |
| 2.3.1 细胞形态学FAB分型诊断 |
| 2.3.2 检测白血病细胞胞膜及胞质中的免疫表型 |
| 2.3.3 血常规检测 |
| 2.3.4 应用染色体G显带技术进行染色体核型分析 |
| 2.4 治疗方案 |
| 2.5 疗效评价标准 |
| 2.6 统计学方法 |
| 第3章 结果 |
| 3.1 CD123、CD56、CD7及其相互组合在AML中的表达率 |
| 3.2 CD123、CD56、CD7及其相互组合在AML FAB分型中的表达情况 |
| 3.3 AML患者CD123、CD56和CD7的表达与性别、年龄的关系 |
| 3.4 CD123、CD56和CD7在AML患者中表达的相关性 |
| 3.5 AML患者CD123、CD56和CD7及其相互组合表达与初诊时白细胞计数的关系 |
| 3.6 AML患者CD123、CD56和CD7及其相互组合表达与初诊时染色体核型的关系 |
| 3.7 AML患者CD123、CD56和CD7及其相互组合表达与CR的关系 |
| 3.8 AML患者CD123、CD56和CD7及其相互组合表达与微小残留病(MRD)的关系 |
| 3.9 CD7+的AML患者的部分临床特征特点 |
| 第4章 讨论 |
| 4.1 CD123 |
| 4.2 CD56 |
| 4.3 CD7 |
| 4.4 MRD |
| 4.5 CD123、CD56和CD7相互组合表达 |
| 4.6 本研究的特色与不足之处 |
| 第5章 结论与展望 |
| 5.1 结论 |
| 5.2 展望 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间的研究成果 |
| 论文综述 急性髓系白血病免疫表型与预后关系研究进展 |
| 参考文献 |
（7）1.无RARA重排早幼粒细胞急性白血病分子异常；2.伴肿物及溶骨Ph+AML的PET/CT特征（论文提纲范文）
| 第一部分无RARA重排早幼粒细胞急性白血病的分子异常中文摘要 |
| 中文摘要Ⅰ |
| 英文摘要Ⅰ |
| 符号说明Ⅰ |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 文章附图 |
| 参考文献 |
| 第二部分伴肿物及溶骨Ph+急性髓细胞白血病PET/CT特征中文摘要 |
| 中文摘要Ⅱ |
| 英文摘要Ⅱ |
| 符号说明Ⅱ |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 附图 |
| 附表 |
| 参考义献 |
| 综述 维甲黢受体与急性早幼粒细胞（样）白血病 |
| 参考义献 |
| 致谢 |
| 发表论文及主要成绩 |
| 英文论文Ⅰ |
| 英文论文Ⅱ |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
（8）FUS-ERG融合基因阳性AML的分子特征和发病机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 第一部分 FUS-ERG融合基因阳性AML的临床特征 |
| 引言 |
| 病例资料 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 FUS-ERG融合基因阳性AML的分子特征 |
| 引言 |
| 病例资料 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 第三部分 FUS-ERG融合基因的致白血病机制研究 |
| 引言 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 结论 |
| 综述 FUS-ERG融合基因阳性的急性髓系白血病病例报告及文献复习 |
| 参考文献 |
| 中英文缩略词汇表 |
| 攻读学位期间公开发表的文章 |
| 致谢 |
（9）急性早幼粒细胞白血病的临床特征及诱导化疗研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 参考文献 |
| 第一部分 急性早幼粒细胞白血病早期死亡因素及预后分析 |
| 病例与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 不同剂量蒽环类药物诱导治疗初诊急性早幼粒细胞白血病疗效与安全性评价 |
| 病例与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 结论 |
| 综述 急性早幼粒细胞白血病治疗的难点与对策 |
| 参考文献 |
| 中英文缩略词汇表 |
| 硕士期间发表的论文 |
| 致谢 |
（10）复方黄黛片单药序贯化疗治疗复发急性早幼细胞白血病的临床研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 研究对象和方法 |
| 1.研究对象 |
| 2.治疗方法 |
| 3.观察指标 |
| 4.统计分析 |
| 结果 |
| 1.患者临床情况 |
| 2.疗效评估 |
| 3.不良反应 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 复发急性早幼粒细胞白血病的研究及治疗进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
四、急性早幼粒细胞白血病的细胞遗传及分子生物学研究进展（论文参考文献）
- [1]急性早幼粒细胞白血病早期死亡临床危险因素分析[D]. 陈宁宁. 福建医科大学, 2021(02)
- [2]益气养阴法联合化疗治疗成人急性白血病的系统评价及Meta分析[D]. 谢宝真. 福建中医药大学, 2021(09)
- [3]急性早幼粒细胞白血病分子生物学研究进展[J]. 邬成业,朱尊民. 中华实用诊断与治疗杂志, 2021(05)
- [4]干扰素通路及干扰调节因子在急性早幼粒细胞白血病中的功能及治疗探索[D]. 杨雪. 北京协和医学院, 2021(02)
- [5]急性早幼粒细胞白血病临床特征及罕见融合基因CPSF6-RARG的致病作用研究[D]. 江梅. 南昌大学, 2021(01)
- [6]CD123、CD56和CD7在急性髓系白血病中的表达及其临床意义[D]. 罗绿艳. 南昌大学, 2020(01)
- [7]1.无RARA重排早幼粒细胞急性白血病分子异常；2.伴肿物及溶骨Ph+AML的PET/CT特征[D]. 苏湛. 山东大学, 2020(04)
- [8]FUS-ERG融合基因阳性AML的分子特征和发病机制研究[D]. 许小宇. 苏州大学, 2020(06)
- [9]急性早幼粒细胞白血病的临床特征及诱导化疗研究[D]. 吴雅雪. 苏州大学, 2020(02)
- [10]复方黄黛片单药序贯化疗治疗复发急性早幼细胞白血病的临床研究[D]. 余巧燕. 大连医科大学, 2020(03)
标签：白血病论文; 急性早幼粒细胞白血病论文; 急性髓性白血病论文; 急性非淋巴细胞白血病论文; 细胞分化论文;